第1个回答 2022-06-06
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是一种用于氧化还原反应的辅酶，是能量代谢的核心。NAD+也是非氧化还原NAD+依赖性酶的重要辅助因子，包括去乙酰化酶、CD38和聚（ADP-核糖）聚合酶。NAD+可以直接和间接影响许多关键的细胞功能，包括代谢途径、DNA修复、染色质重塑、细胞衰老和免疫细胞功能。这些细胞过程和功能对于维持组织和代谢稳态以及健康老龄化至关重要。值得注意的是，在包括啮齿动物和人类在内的多种模式生物中，衰老伴随着组织和细胞NAD+水平的逐渐下降。NAD+水平的下降与许多与衰老相关的疾病有因果关系，包括认知能力下降、癌症、代谢疾病、肌肉减少症和虚弱。许多这些与衰老相关的疾病可以通过恢复NAD+水平来减缓甚至逆转。因此，靶向NAD+代谢已成为改善衰老相关疾病、延长人类健康寿命和寿命的潜在治疗方法。然而，关于NAD+如何影响人类健康和衰老生物学还有很多需要了解，例如调节NAD+水平的分子机制、如何在衰老过程中有效恢复NAD+水平、这样做是否安全以及补充NAD+是否会对人类衰老产生有益影响等还需要更深入地了解。 生信意向分析
背景
NAD+首先被确定为调节酵母抽提物代谢率的作用，后来又被确定为氧化还原反应中的主要氢化物受体。NAD+接受氢化物离子形成还原型NADH的能力对所有生命形式的代谢反应至关重要，并调节参与多种分解代谢途径的脱氢酶的活性，包括糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪酸氧化。在真核生物中，这些反应中被接受的电子随后被提供给电子传递链以形成ATP。NAD+也可以磷酸化形成NADP+，NADP+作为氢化物受体形成NADPH，用于保护机体免受氧化应激，并用于需要降低能量的合成代谢途径，如脂肪酸合成。
除了能量代谢外，NAD+还被数百种酶用作辅助因子或底物，因此在调节细胞过程和细胞功能方面具有多种作用，其中许多仍在研究中。NAD+水平与健康之间的联系是在近一个世纪前建立的。1937年，Conrad Elvehjem发现糙皮病（以皮炎、腹泻和痴呆为特征）是由饮食中缺乏烟酸引起的，导致NAD+和NADP+水平低。最近，低NAD+水平与多种疾病状态有关，包括代谢和神经退行性疾病，现在已知较低的NAD+水平与啮齿动物和人类的衰老有关。因此，人们对了解NAD+代谢如何影响疾病的起源，特别是与衰老相关的疾病产生了新的兴趣。在这方面，使用NAD+前体烟酰胺核苷（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN）恢复NAD+水平已成为治疗年龄相关疾病的重要治疗方法，并且似乎在体内具有有益效果，至少在啮齿动物中是这样。 生信意向分析
细胞NAD+代谢
NAD+是多种代谢途径和细胞过程的关键代谢物和辅酶。首先，NAD+还原是维持细胞能量平衡和氧化还原状态所必需的。NAD+也由三类NAD+消耗酶持续转换：NAD+糖水解酶，也被称为NAD+酶（CD38、CD157和SARM1）、sirtuins和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）的蛋白质脱酰酶家族，具有各种重要的细胞功能。它们利用NAD+作为底物或辅助因子并生成烟酰胺（NAM）作为副产品。为了维持NAD+水平，NAM可以通过NAM回收途径循环回NAD+。此外，一些细胞，主要在肝脏中，可以从多肽从头合成NAD+饮食来源。因此，NAD+在细胞内不断合成、分解代谢和循环，以维持细胞内NAD+水平的稳定（图1）。
NAD+的生物合成
NAD+可以通过犬尿氨酸途径由l-色氨酸从头合成，也可以通过Preiss-Handler途径由烟酸（NA）等维生素前体从头合成（图1a）。在肝脏外，大多数细胞不表达通过犬尿氨酸途径将色氨酸转化为NAD+所需的全部酶。大多数色氨酸在肝脏代谢为NAM，在那里被释放到血清中，被外周细胞吸收，并通过NAM补救途径转化为NAD+。此外，在某些情况下，免疫细胞，如巨噬细胞，也会从色氨酸中生成NAD+。因此，除了肝脏外，从头生物合成途径似乎是一种更间接的机制，有助于提高全系统NAD+水平，大多数NAD+来自NAM补救途径。
NAD+的消耗
Sirtuin
自发现以来，sirtuins因其调节关键的代谢过程、应激反应和衰老生物学而受到广泛关注。哺乳动物sirtuin家族由7个基因和蛋白，具有不同的亚细胞定位，酶的活性和下游靶点。这些NAD+依赖的酶的亚细胞定位强调了细胞内NAD+池的局部波动如何选择性地由sirtuins调控，从而影响细胞器特异性sirtuin的功能和细胞代谢。sirtuin在我们的细胞中持续活跃。在基础条件下，SIRT1和SIRT2似乎约占NAD+总消耗量的三分之一。此外，NAD+水平的上升是 与禁食和热量限制期间的sirtuin激活密切相关。
PARPs
人PARP蛋白家族由17个蛋白质组成。简单地说，PARP介导的NAD+的裂解将NAM和ADP-核糖作为副产物，其中ADP-核糖作为单一或共价连接的聚合物添加到PARP本身和其他受体蛋白上，这个过程称为“聚(ADP-核糖体)化”（PARylation）（图2）。在所有的PARPs中，只有PARP1、PARP2和PARP3在响应早期DNA损伤时定位于细胞核，并在DNA损伤修复中起关键作用。由于PARP1活性较高，DNA损伤与大量NAD+消耗有关。PARP1作为一种NAD+响应信号分子，与衰老过程密切相关。研究证明，PARP1是NAD+的主要消耗者之一，这不仅发生在急性DNA损伤的细胞中，而且在正常和其他病理生理条件下也是如此，这支持了PARP1在调节NAD+稳态中的关键作用的理论。
CD38和CD157以及SARM1
CD38和CD157是同时具有糖水解酶和ADP-核糖基环化酶活性的多功能外切酶。NAD+的糖水解是裂解糖苷的主要催化反应在NAD+内结合生成NAM和ADP-核糖，而ADP-核糖环化酶活性生成环状ADP-核糖（图2）。CD38也通过交换NAM来进行碱基交换反应NAD(P)+在酸性条件下的NA，并产生烟酸腺嘌呤二核苷酸（图2）。重要的是，除了NAD+和NADP+外，NMN正在成为CD38的替代底物，而CD157消耗NR作为替代底物。因此，用小分子抑制剂靶向CD38和CD157可能会使这些常用的NAD+前体代谢物更有效地恢复衰老个体的NAD+水平。SARM1最近与CD38和CD157一起被归为NAD+糖水解酶和环化酶家族。有研究报道，SARM1介导的NAD+降解在轴突损伤后的轴突退行性变中起着关键作用。
NAD+在细胞中的作用
除了主要NAD+消耗酶外，NAD+被广泛用作生化反应的辅助因子或底物，有超过300种酶依赖于NAD+活动。因此，NAD+是关键细胞功能和适应代谢需求的中介物。其中一些关键的细胞过程包括代谢途径，氧化还原稳态，主要的DNA的来源和修复，以保护基因组的稳定性、表观遗传调控和染色质重塑和自噬。总的来说，这些功能对于维持系统健康和体内平衡很重要。然而，在衰老过程中，NAD+水平的下降会影响这些过程，并加剧与衰老相关的疾病（图3）。
衰老过程中NAD+依赖机制
影响衰老或受衰老影响的主要细胞过程包括代谢功能障碍、DNA修复失败和基因组不稳定性、炎症、细胞衰老和神经退行性变，而NAD+水平在对调节过程中起重要作用（图4）。靶向NAD+降解途径或提高NAD+水平可以影响代谢过程，并可以有效预防代谢性疾病。NAD+补充剂（NR和NMN）可以恢复与衰老相关的低NAD+水平，也可以在啮齿类动物模型中预防肥胖，表明这些补充剂可以作为恢复人类肥胖患者代谢健康的治疗方法。
对免疫细胞功能的控制
最近的研究表明，NAD+是巨噬细胞功能的关键调控因子而巨噬细胞的激活与NAD+的生物合成或降解途径的上调有关，这取决于其获得性的命运。例如，促炎（M1）巨噬细胞极化与CD38表达增强有关，导致NAD+消耗增加。相反，抗炎（M2）巨噬细胞极化与依赖于NAMPT的NAD+水平的增加相关。在M1巨噬细胞和M2巨噬细胞中阻断NAM挽救途径显著降低了与M1和M2表型相关的选择基因的表达。这种效果可以通过补充NAD+前体NMN和NR来挽救，这可以绕过和挽救NAMPT抑制。M2巨噬细胞需要明显更多的NR/NMN来挽救巨噬细胞的活化，这表明，NAD+是一种促进巨噬细胞一般活化的关键代谢物，其代谢受到不同的调控，以控制M1和M2巨噬细胞中不同的生物过程和功能。NAD+和NAD+消耗酶在T细胞生物学中的调节作用已被证实；然而，它们对适应性免疫衰老的贡献很大程度上尚未得到证实。一方面，细胞外的NAD+被认为可导致特定T细胞亚群的细胞死亡，如调节性T细胞。另一方面，NAD+似乎表现出免疫调节特性，如影响T细胞极化。然而，NAD是否能促进特定的T细胞表型，以及NAD+前体对NAD+代谢的调控是否能产生类似的免疫调节特性，目前尚不清楚。 生信分析意向表 (mikecrm.com)
细胞衰老
旨在在衰老过程中提高细胞NAD+水平的治疗是延长健康寿命的有希望的目标，但NAD+如何影响细胞衰老尚不清楚。最近的研究表明，衰老细胞上调了NAM挽救酶NAMPT的表达，而衰老细胞的SASP依赖于NAD+水平。用NMN治疗衰老细胞可提高SASP，导致慢性炎症增加，并可促进炎症驱动的癌症的发展。这些发现表明，服用促进NAD+的补充剂，可能会产生长期副作用，如促进慢性炎症和癌症的发展。由于炎症是一个非常复杂和多用途的过程，需要进行更多的研究以更好地了解NAD+水平如何影响不同的炎症状态以及NAD+代谢在机制上如何影响炎症免疫和衰老细胞的生物学。
靶向NAD+水平下降的治疗
在过去的二十年里，NAD+在健康的衰老和长寿方面的重要性已经得到了承认。可以通过饮食和生活方式的选择来调节NAD+的水平（图4）。它也可以通过药理学进行调节，到目前为止，已经探索了三种主要的方法来提高NAD+水平：膳食中补充NAD+前体参与NAD+的挽救途径；NAD+生物合成酶的调节，特别是限速酶；以及抑制参与NAD+降解的酶，如PARPs和CD38。
总结
在首次发现近90年后，NAD+正成为衰老领域的中心代谢产物，而NAD+水平的下降正成为几种年龄相关疾病的一个既定特征。NAD+缺失是年龄相关疾病的关键途径，包括神经退行性疾病、代谢性疾病和类前体疾病。然而，目前尚不清楚是哪些细胞和酶导致了特定疾病中NAD+水平的下降。此外，可以利用哪些靶点或途径有效、安全地恢复NAD+稳态仍在研究中。
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