由于不同临床试验的病例选择标准不尽相同,且往往排除一般情况差和伴有明显不良预后因素的高龄患者,至今涉及老年急性白血病(尤其是老年ALL)治疗的国际文献较少,有关治疗策略观点也存在不少分歧,甚至相互矛盾。然而有一个基本认识是相同的,就是老年患者是否适宜使用强烈化疗,应衡量全身状况加以酌定。有人认为对一般情况差,有重要脏器合并症,骨髓增生低下,原始细胞刚过30%和外周血严重全血细胞减少的老年患者,采用输血和抗生素等支持治疗,同样可以延长生存,而若贸然尝试强化疗,反而可能招致发生严重并发症,促成早期死亡。1.老年ALL的治疗 老年ALL的常用化疗方案与年轻患者无异,惟疗效远为逊色,其总体治疗水平目前为CR率35%~58%,早期死亡率12%~50%,生存期通常≤6个月,且上述疗效10年来没有长足进步。Hussein等用L-10M方案(长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)等)治疗成人ALL,>50和≤50岁患者组的CR率分别为35%和79%,中位CR期为8.6和22.9个月,生存期为1和17.7个月,而>50岁组的治疗相关死亡率达50%。Delannoy等使用OPAL方案(长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、门冬酰胺酶 (L-asp)),>60岁患者的CR率44%,早期死亡率29.4%。Ferrari等比较VP(长春新碱(VCR),泼尼松(Pred))和VDLP(VP+柔红霉素(DNR)和门冬酰胺酶(L-asp)方案对老年ALL的疗效,显示VDLP比VP方案的CR率较高(77%∶53%),因耐药致治疗失败者较少(0%∶25%),复发率较低(50%∶74%),但总生存期却相对较短(4∶10个月,P>0.05)。鉴于老年患者对化疗和蒽环类药的心脏毒性耐受差,一般认为应适当减少诱导化疗剂量,有人主张可仅用3种而不用4种或以上药物组成的方案,或主张减少皮质激素的用量,缓解后治疗的药物剂量同样需做适当删减。Kantarjian等对老年ALL用VAD(长春新碱(VCR),多柔比星(Adr),地塞米松(DXM)3药方案诱导化疗,CR率58%,早期死亡率12%,缓解后继以传统的6MP、MTX,再加α-干扰素维持治疗,间以原诱导方案强化,使缓解患者的3年CR率达22%,但3年总生存率<10%。上述近、远期疗效较既往报道为优。作者认为老年ALL采用VAD方案的CR率较高,CR期较长,缓解后使用巯嘌呤(6MP)和甲氨蝶呤(MTX)以及生长因子作温和维持,不予强烈巩固强化,有利于减少治疗毒性死亡,延长生存。此外,Wiernik等设计以不含蒽环类的MOAD方案(甲氨蝶呤(MTX)、长春新碱(VCR)、门冬酰胺酶(L-asp)、地塞米松(DXM)诱导,并用与诱导治疗类似,同样不含蒽环类的药物巩固强化,再用巯嘌呤(6MP)和甲氨蝶呤(MTX)维持,使>50岁的ALL 14例中,CR11例,其中4例CCR>2年。2.老年AML的治疗(1)诱导缓解治疗:①常规剂量诱导缓解治疗:目前认为对一般情况良好,无重要脏器功能障碍的老年AML,常规剂量的强化疗(通常指柔红霉素(DNR)+阿糖胞苷(AraC)标准方案)应作为首选治疗。Johnson和Liu综合15个中心年龄≥60岁的AML 2255例,以常规剂量的蒽(蒽醌)环类和阿糖胞苷(AraC)诱导化疗,平均CR率46(28~58)%,CR期10.5(8~16)个月,生存期3(1.5~9)个月,治疗相关死亡率30(11~48)%。老年患者使用强化疗缓解率较低的原因除对化疗耐药外,主要是骨髓抑制期死亡率较高,故一般主张减少用药剂量。CALGB指出,>60岁患者用柔红霉素(DNR )30mg/m2比45mg/m2 CR率较高(47%∶31%),而早期死亡率较低(41%∶54%)。Kahn等认为老年AML采用减量比标准剂量DAT方案(柔红霉素(DNR),阿糖胞苷(AraC),硫鸟嘌呤(6TG)可明显降低诱导期死亡率(25%∶60%),而所获CR率相似(30%∶25%),但治疗耐药明显增加(45%∶15%)。然而也有学者持不同观点,认为标准剂量比减量化疗的疗效明显要好。UCLA用标准剂量DAT方案(柔红霉素(DNR )60mg/m2,阿糖胞苷(AraC )200mg/m2,6TG 100 mg/m2),老年和年轻患者组的CR率均为76%,中位CR期分别为14和16个月。EORTC使>65岁患者随机接受标准剂量化疗和小剂量细胞毒治疗,CR率分别为58%和0%,2.5年生存率为13%和0%。AMLCG采用,IAD9方案,也证明老年AML用柔红霉素(DNR )60mg/m2比30mg/m2的CR率较高(52%∶45%),且不增加早期死亡率(20%∶31%)。为提高疗效和降低治疗毒性,过去15年来,伊达比星(4-去甲氧柔红霉素)、米托葸醌(MTZ)和安丫啶(m-AMSA)等抗肿瘤新药曾被用于取代柔红霉素(DNR),联合阿糖胞苷(AraC),作为AML的诱导治疗方案。年轻患者的治疗结果已证明伊达比星(Ida)和米托葸醌(MTZ)的疗效优于柔红霉素(DNR),但老年患者使用伊达比星(Ida)或米托葸醌(MTZ)取代柔红霉素(DNR),现在多数作者认为虽然CR率略高(其差异无显著性),治疗耐药发生率明显降低,但诱导期死亡率却更高,中位DFS和总生存率并不明显延长。在DA方案基础上附加第3种药,如硫鸟嘌呤(6TG)组成DAT方案)或依依托泊苷(VP-16)(DAE方案),也被探索可否提高老年AML的疗效,结果显示在CR率,DFS和生存期方面,DAT和DAE方案与DA方案相比同样无明显差别。然而以上结果仍需进一步深入评价。②大剂量阿糖胞苷(AraC)(HD Ara C)诱导缓解治疗:HD阿糖胞苷(A ra C)(2~3g/m2)单独和联合柔红霉素(DNR),米托蒽醌(MTZ)和门冬酰胺酶(L-asp)诱导治疗AML,虽然并不比常规剂量DA方案增加CR率,但对年轻患者确可延长DFS.对老年AML,HD 阿糖胞苷(Ara-C)的CR率一般为40%左右,而有关血液学和非血液学(皮肤,消化道和CNS)毒性明显严重,早期死亡率更高,DFS和总生存期并不延长。有报道≤50和>50岁患者使用HD阿糖胞苷( Ara C)的CNS毒性发生率分别为5%和19%,因此HD 阿糖胞苷(Ara C)不宜作为多数老年AML的常规治疗方法。HD阿糖胞苷( Ara C)的治疗毒性是剂量限制性的,且与患者年龄及肝,肾功能有关,肾功能障碍对预示CNS毒性的发生可能比年龄增高更重要。对老年患者若减少剂量,用HD阿糖胞苷( Ara C)(0.5~2g/m2),治疗毒性将显著减轻(CNS毒性发生率可降至2%~8%),有人认为可选择性使用。③小剂量:LD阿糖胞苷(Ara C)诱导缓解治疗最初LD阿糖胞苷(Ara C)是作为一类诱导分化剂以治疗AML,但由于大部分患者在接受该治疗后也出现明显骨髓抑制,现认为LD阿糖胞苷(Ara C)发挥的主要还是细胞毒作用。文献报道LD阿糖胞苷(Ara C)治疗老年AML的CR率为16%~50%。Tilly等对≥65岁患者随机使用LD阿糖胞苷( Ara C )20mg/m2×21天或常规剂量RA方案(红比腙和阿糖胞苷(Ara C),CR率分别为32%和52%,PR率为22%和2%,早期死亡率为10%和31%,中位生存期为8.8和12.8个月(差异无显著性)。因此与常规化疗相比,LD 阿糖胞苷(Ara C)的治疗特点是缓解率低,治疗相关死亡较少,生存期较短。应当提醒的是LD阿糖胞苷( Ara C)有累积毒性,患者仍需住院和相应的支持治疗,少数报道老年患者使用LD阿糖胞苷( Ara C)因全血细胞减少导致发生并发症的死亡率也达20%~25%。目前认为本治疗仅适用于一般情况较差,伴多器官衰竭,或病情进展缓慢,骨髓增生低下的患者,而不应作为老年AML的常规治疗方法。其他诱导分化治疗还有小剂量三尖杉碱,小剂量阿克拉霉素,小剂量米托蒽醌,骨化三醇(1,25-(OH)2 VitD3、罗钙全)和维A酸等,惟其疗效都不尽如人意。④口服化疗诱导缓解治疗:蒽环类是AML诱导缓解的基本药物。伊达比星(Ida)是惟一可经口服给予的蒽环类药。有人认为口服伊达比星(Ida)发挥的细胞毒作用并不亚于静脉给药。随机试验证明,口服伊达比星(Ida) 20mg/m2×3天与静注多柔比星(Adr )30mg/m2×3天;两者各加阿糖胞苷(AraC )100mg/m2静滴7天,治疗不同年龄原发AML的CR率分别为67%和58%,疗效无显著差别。文献报道老年AML单用口服伊达比星(Ida)(15~30mg/m2×3天),或口服Ida(20~25mg/m2×3天)联合LD 阿糖胞苷(Ara C)[10~20mg/m2×(7~10天)]诱导治疗的CR率分别为6%~40%和40%~47%不等。还有用口服伊达比星(Ida)+依托泊苷(VP16)疗者。1994年Ruutu等采用ETI方案CVP16 80mg/m2×5天,硫鸟嘌呤(6TG )200mg/m2×5天,伊达比星(Ida )15mg/m2×3天),三药均以口服给药,治疗一组老年AML(年龄65~87岁,中位73岁),获CR率60%,早期死亡率4%,缓解后继续予原方案巩固并疏嘌呤(6MP),甲氨碟呤(MTX)维持,中位生存期9.9个月。其结果明显好于接受DAT5+1方案的同龄对照组(CR率23%,早期死亡率23%,中位生存期3.7个月)。不同患者对口服Ida的生物利用度差异甚大,平均约为30%左右,这或可部分解释不同作者报告的疗效高低为何明显不同。应该指出虽然口服伊达比星(Ida)如的髓外毒性可能较少。但仍可产生明显的骨髓抑制和中性粒细胞减少,患者同样要住院接受治疗。(2)缓解后治疗:老年AML采用常规缓解后治疗(包括原诱导方案巩固,不同药物±HD阿糖胞苷( Ara C)强化以及长期维持治疗)的中位DFS和总生存期一般<12个月。限于老年患者对反复强化疗的耐受差,多数作者主张缓解后治疗的方案、剂量应作适当删减。目前认为对年轻AML在强烈巩固治疗后加用维持治疗并不进一步改善远期疗效,但对老年AML长期维持可能有益于延长缓解生存。德国急性白血病协作组(GALG)报道,强烈巩固治疗后加或不加维持治疗的3年DFS分别为30%和17%。维持治疗可用疏嘌呤(6MP),甲氨碟呤(MTX)或LD 阿糖胞苷(Ara C),也有加用α-干扰素或雄激素等。Bassan等对老年缓解患者用原诱导方案巩固加疏嘌呤(6MP)和阿糖胞苷(Ara C)维持,平均CR期12个月,2年生存率24%,少数患者生存超过5年。Montastrue等对已获CR的老年AML使用口服疏嘌呤(6MP),甲氨碟呤(MTX)和雄激素维持,间以减量原诱导方案巩固,每2~3月一次连用3年,使2年DFS达(33%±22%),明显优于使用多药强烈序贯化疗的对照组(13%±16%)。然也有报道老年AML缓解后采取HD阿糖胞苷( Ara C)治疗可以延长生存。Ferrant等对平均年龄64岁的32例缓解患者使用HD阿糖胞苷( Ara C )2g/m2,12 小时1次,连用4天,获中位生存期22个月,3年生存率41%,3年LFS29%,但HD阿糖胞苷(AraC)不应作为老年患者的常规缓解后治疗方法,而应严格依据患者全身状况慎重选择治疗对象。(3)造血生长因子的应用:化疗患者使用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)通常有两个目的:①于化疗后使用GM-或 G-CSF可缩短中性粒细胞减少期,降低严重感染的发生和死亡率,由此可提高老年患者的CR率,然而本法也有刺激AML白血病克隆增殖的潜在危险。②于化疗前和化疗期使用GM-或G-CSF可促进白血病细胞进入细胞周期,以增强S期特异细胞毒药物(如阿糖胞苷(AraC))对白血病细胞的杀灭而提高疗效,但潜在威胁是正常造血干细胞对化疗的敏感性也可能因此增加。若干随机对照临床试验已经证明老年AML化疗后使用GM-或G-CSF不降低CR率,不增?a href= target=_blank class=blue>痈捶⒙剩行粤O赴指词奔涠加胁煌潭人醵?与对照组相比,一般可提前3~7天),然对患者的实际效用未获一致认可。ECOG报道老年患者化疗后用莫拉司亭(GM-CSF)可使感染并发症明显减少,CR率提高(莫拉司亭(GM-CSF)组60%,安慰剂组44%),总生存期明显延长(分别为10.6和4.8个月),但不延长DFS。CALGB的观察则与之相反,认为无论严重感染发生率、死亡率、CR率、DFS和总生存期,莫拉司亭(GM-CSF)组并不比对照组有任何明显改善。老年AML化疗期和化疗后使用莫拉司亭(GM-CSF)的多中心随机试验目前都未证明可增加CR率。EORTC还认为对老年患者也不延长DFS和总生存期。但法国GOELAM报道可改善老年(主要是<65岁=患者的DFS(非格司亭(G-CSF)组23个月,安慰剂组11个月)和总生存期(2年生存率分别为39%和27%)。进一步的明确评价尚需等待时日。与年轻患者相比,老年急性白血病的疗效差,死亡率高,这与老年患者的机体内在条件和疾病生物学特征有关。老年患者治疗方案,剂量强度的掌握应权衡患者的一般状况,重要脏器功能状态以及其他相关因素加以确定,并格外重视治疗的个体化。