生物膜离子通道的其它相关

如题所述

第1个回答  2016-05-18

离子通道研究的前沿是试图从分子水平揭示通道蛋白的空间构象、构象变化与通道门控动力学之间的关系。
N-AchR通道
已测定了受体蛋白质分子量是250000,并测定了它的全部氨基酸序列,确证该受体通道由、α、γ和δ5个亚基组成,这4种亚基有相似的氨基酸顺序,但只有α亚基上有 α-BGTX的特异结合位点。一种构象模型是:5个亚基各有若干个α螺旋跨膜排列,共同形成五瓣状的蛋白质复合物,两个α亚基间是亲水的离子通道,通道开口约25埃,中间是6~7埃的狭窄孔道,其中排列有负电性氨基酸残基侧链。当两个 Ach分子分别结合于两个α亚基特定位点后,引起局部构象变化,使通道开放。
钠通道
从电鳗电板分离的钠通道蛋白质分子量是208321,是由1820个氨基酸组成的多肽序列,可分为4个相似的区段,每个区段中分别有较集中的正电性和负电性的氨基酸序列节段。多种钠通道构象模型的共同特征是:由多个α螺旋跨膜排列组成通道,通道内侧应富含极性的氨基酸残基侧链,每个通道的控制部分由离子选择性滤器、活化闸门和失活闸门3部分组成,其实体是氨基酸侧链的极性基团。膜电位变化时,电场诱导极性基团运动,使通道局部构象发生变化,导致通道的开放、失活或关闭,并产生门控电流。关于关闭、活化和失活3种状态之间的转化,有两种观点:一种认为通道从关闭态必须经活化态才能转化为失活态(偶联方式),另一种认为从关闭态可以直接转化为失活态(非偶联方式),目前非偶联方式得到较多的实验事实支持。 1、选择性:指一种通道优先让某种离子通过,而另一些离子则不容易通过该种通道的特性。例如钠通道开放时,钠离子可通过,而钾离子则不能通过。
2、开关性:离子通道存在两种状态,即开放和关闭状态。多数情况时,离子通道是关闭的,只在一定的条件下开放。通道由关闭状态转为开放的过程称为激活,由开放转为关闭状态的过程称为失活。通道的开放与激活过程有一定的速率,通常很快,以毫秒(ms) 计算。 离子通道的开放和关闭,称为门控。根据门控机制的不同,将离子通道分为三大类:
⑴电压门控性,又称电压依赖性或电压敏感性离子通道:因膜电位变化而开启和关闭,以最容易通过的离子命名,如钾、钠、钙、氯通道四种主要类型,各型又分若干亚型。
⑵配体门控性,又称化学门控性离子通道。由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启,以递质受体命名,如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等非选择性阳离子通道一系由配体作用于相应受体而开放,同时允许钠、钙 或钾通过。
⑶机械门控性又称机械敏感性离子通道是一类感受细胞膜表面应力变化,实现胞外机械信号向胞内转导的通道,根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道,根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道。
此外,还有细胞器离子通道,如广泛分布于哺乳动物细胞线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道,位于细胞器肌质网或内质网,膜上的受体通道、受体通道。
电压门控钙通道(VGC) 分为L 型(Long - lasting) 、N 型(No - Long lasting,non - tsansient) 、T 型(Transient) 和P/ Q 四个亚型.
L 型通道:电导较大、失活慢、持续时间长、需要强的去极化才能激活,在心血管、内分泌和神经等多种组织中表达,参与电- 收缩耦联和调控代谢。
T型通道:电导小、失活快、弱的去极化电流即能激活,它主要分布在心脏和血管平滑肌,触发起搏电活动。
N 型通道:失活较快、需强的去极化电流激活,目前仅在神经组织中发现,主要触发交感神经递质的释放。
P/ Q 通道:具有相同的α1亚单位(α1A) 统称为P/ Q 型钙通道。P/ Q 型钙通道在神经递质释放过程中有重要作用。
钾通道:一种广泛存在于细胞膜上的钾离子选择性通过的蛋白复合体,在结构和功能上形成通道的一大家庭。钾离子通道一般可分为四个基本类型:电压门控钾通道(Voltage - gated K+ Channels,KV) 、钙激活钾通道(Calcium - activated K+ Channels,KCa) 、三磷酸腺苷敏感性钾通道(ATP – Sensitive K+ Channels,KATP) .
电压门控钾通道又分为:内向整流钾离子通道(Inward rectifier K+ Channds,Kir)、延迟外向整流钾通道、瞬时外向钾通道。 ⑴提高细胞内钙浓度,从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、钙依赖性离子通道开放和关闭、蛋白激酶的激活和基因表达的调节等一系列生理效应。
⑵在神经、肌肉等兴奋性细胞,钠和钙通道主要调控去极化,钾主要调控复极化和维持静息电位,从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性。
⑶调节血管平滑肌舒缩活动,其中有钾、钙、氯通道和某些非选择性阳离子通道与参与。
⑷参与突触传递。
⑸维持细胞正常体积,在高渗环境中,离子通道和转运系统激活使钠、氯和水分进入细胞内而调节细胞体积增大。在低渗环境中,钠、氯和水分流出细胞而调节细胞体积减少。 编码离子通道亚单位的基因发生突变/ 表达异常或体内出现针对通道的病理性内源性物质时,使通道的功能出现不同程度的削弱或增强,从而导致机体整体生理功能的紊乱,出现某些先天性和后天获得性疾病。
可分为先天性离子通道病(geneticchannelopathy) 和获得性离子通道病(acquiredchannelopathy),其中后者既可由基因表达异常引起,又可由出现抗体等物质导致。
根据通道的类型可分为电压门控性离子通道病(voltage-gated channelopat hy) 和配体门控性离子通道(ligandgatedchannelopathy) 等,后者也是“受体病(receptor diseases) ”的一种。
根据离子通道功能的改变不同可分为:功能增益性离子通道病和功能削弱性离子通道病等;
根据离子通道病变累及的系统可分为:神经肌肉系统离子通道病(如钾通道突变所致的BFNC(benign familial neonatal convulsions)等) 、心血管系统离子通道病(如长Q T 综合征) 、泌尿系统离子通道病(如Bartter 综合征) 、呼吸系统离子通道病(如肺囊性纤维化等) 等。
1、钾通道病:钾离子通道在所有可兴奋性和非兴奋性细胞的重要信号传导过程中具有重要作用,其家族成员在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、骨骼肌收缩、细胞容积等方 面发挥重要作用。已经发现的钾通道病有良性家族性新生儿惊厥、1型发作性共济失调、阵发性舞蹈手足徐动症伴发作性共济失调、癫痫、长QT综合征等。
2、钠通道病:钠离子通道在大多数兴奋细胞动作电位的起始阶段起重要作用,已经发现的钠通道病有高钾型周期性麻痹、正常血钾型周期性麻痹、先天性肌无力等。
3、钙通道病钙离子通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中,参与神经、肌肉、分泌、生殖等系统的生理过程。已经发现的钙通道病有家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫痪、共济失调、肌无力综合征等。
4、氯通道病:氯离子通道广泛分布于机体的兴奋性细胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜,在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化等方面具有重要作用。已经发现的氯通道病有先天性肌强直、隐性遗传全身性肌强直、囊性纤维化病、遗传性肾结石病。 病变中的离子通道改变是指由于某一疾病或药物引起某一种或几种离子通道的数目、功能甚至结构变化。
如老年性痴呆症(AD):大量的研究发现患者体内的一些内源性致病物质如β淀粉样蛋白、β淀粉样蛋白前体、早老素蛋白 与钾通道、钙通道功能异常密切相关,可能通过影响钾通道、钙通道的本身结构和或调节过程等,参与患者早期记忆损失、认知功能下降等症状的出现。
如脑缺血:缺血后能量代谢紊乱,细胞内ATP合成下降,突触间隙的谷氨酸剧增,谷氨酸作用NMDA受体,引起受体依赖性钙通道开放,钙内流增加,导致神经细胞内钙超载谷氨酸还可经非NMDA途径使钠通道开放,引起钠内流增加,随即引起氯和水内流,导致神经细胞急性渗透性肿胀。 绝大多数钠通道为电压门控性通道,主要是维持细胞膜的兴奋性和传导性。
分布密度不等,每平方微米几百个到几千个。
重要特性:对钠高度选择性、电压依赖性、激活和失活速度快
有激活闸门、失活闸门、电压感受器
药物有3类:
钠通道阻滞剂:河豚素(TTX)、甲藻毒素等
促进激活的药物:箭毒蛙毒素、藜芦碱等
促进失活的药物:局麻药、聚L-精氨酸等
阻滞或促进钠通道失活的药物抑制快钠内流,促进激活或抑制失活的药物增大钠内向电流。 钾通道分布广泛,有数十种类型;
⑴瞬时外向钾通道:广泛存在心肌细胞
生理特性:电压依赖性、时间依赖性、频率依赖性、失活。表现为瞬时外向电流(Ito),随后关闭。Ito是参与心肌复极主要离子流。
⑵延迟外向整流钾通道:延迟外向整流钾通道电流(Ik)可分为快激活整流钾电流(Ikr)和慢激活整流钾电流(Iks)
生理特性:延迟整流性、时间依赖性、电压依赖性。参与心肌动作到位复极化过程,是抗心律失常药物作用重要分子靶标,如Ⅲ类抗心律失常药胺碘酮等
⑶内向整流钾通道(Kir)
分布心肌、骨骼肌、平滑肌、内分泌细胞等
生理功能:维持细胞静息电位、调节血管平滑肌舒缩等。
四乙胺、Zn、Cd、Cs、Ba等离子为非特异性阻断剂;苯吡喃的衍生物是特异性阻断剂。
⑷钙激活钾通道(Kca)
广泛分布于除心肌以外的各组织细胞,是一个大家族,分3个亚类:大电导型(BKca) 、中电导型(IKca)和小电导型(SKca)。BKca调节血管平滑肌起重要作用,其阻断剂有:iberiotoxin,charybdotoxin。
⑸ATP敏感性钾通道(KATP)
分布于胰腺细胞、神经元、平滑肌等
阻断剂:磺酰脲类降糖药等.
KATP可能抗缺血损伤的药物作用靶标。 钙通道阻滞剂和钙通道激活剂。
⑴钙通道阻滞剂
发展极其迅速,有数十种,主要用于心血管病治疗。国际药理学会分类:
一类:选择性作用于L-型钙通道明确位点的药物,根据化学结构又分为:Ia类:二氢吡啶类如硝笨地平;Ib类:地尔硫桌类如地尔硫卓类;Ic类:苯烷胺类如维拉帕米;Id类如粉防己碱等。
二类:选择性作用于其它电压门控钙通道的药物;如作用于T通道药物苯妥英、右美沙芬等;作用于N通道的芋螺毒素,作用于P通道的蜘蛛毒素
⑵钙通道激活剂
增加钙内流、促进递质和激素分泌,引起心肌和平滑肌收缩。主要作为工具药。 电压依赖性氯通道、容积激活性氯通道、钙激活性氯通道、配体激活性氯通道等。