第1个回答 2011-03-05
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氨基水杨酸类药物治疗炎症性肠病的应用进展
山东大学第二医院消化内科 曲云东 林森
【摘要】 5-氨基水杨酸及其前体药物是临床治疗炎症性肠病和预防其复发的药物。柳氮磺胺吡啶是应用时间最久的5-氨基水杨酸前体药物，但因其不良反应较大而迫使人们不断寻求安全、有效的新型5-氨基水杨酸制剂。近年来新型5-氨基水杨酸前体药物的研究有了较大进展，本文简要综述其进展情况。
炎症性肠病（IBD）是病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病(CD)。该病在西方国家比较多见，我国的发病病例也逐年增多。因其病因不明，一直是消化科较为棘手的疾病。
5-氨基水杨酸是临床治疗IBD并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。应用最早的柳氮磺胺吡啶是5-氨基水杨酸前体药物，早在上世纪30年代即由斯堪的纳维亚风湿病专家Suary发现并用于类风湿关节炎治疗。上世纪40年代该药试用于UC治疗取得良好疗效，因而半个世纪以来一直是IBD患者广泛应用的药物。柳氮磺胺吡啶是磺胺吡啶和5-氨基水杨酸以偶氮键相结合的产物，口服给药大部分以原形通过小肠，到达结肠后在细菌还原酶的作用下，其偶氮键裂解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者仅起载体作用，5-氨基水杨酸大部分滞留在结肠内与结肠黏膜直接接触发挥治疗作用，直到随粪便完全排出体外。该药作用机制为抑制自然杀伤细胞的活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏等。75% IBD患者口服柳氮磺胺吡啶后临床症状和结肠镜检结果会改善，不良反应有头痛、关节痛、胃痛、恶心、皮疹、轻度溶血等，甚至是严重高热、白细胞减少及粒细胞缺乏等较严重不良反应，发生率约为15%～20%。研究表明，该药不良反应的发生多与其所含的磺胺吡啶有关，而且脱敏治疗无效。对血液系统疾病患者更属禁忌，因此临床应用受限制。
然而，传统5-氨基水杨酸制剂口服直接在胃和小肠吸收，无法到达IBD的病灶部位。因此，人们不断寻求无磺胺吡啶毒副作用的安全、有效的新型氨基水杨酸类药物及其制剂。近年来从结构改造和剂型改进方面寻找到许多有效的新型氨基水杨酸衍生物，作为前体药物治疗UC取得了较好的疗效。目前解决氨基水杨酸类药物的肠道选择性释放问题主要有两种方法，一是将5-氨基水杨酸类制成前药制剂，使其在小肠不被吸收而直接进入结肠；二是在5-氨基水杨酸类药物外包被被膜，起到定位释放的作用。此外，4-氨基水杨酸结构与5-氨基水杨酸相似，具有疗效高、不良反应小、在溶液中比较稳定、兼有抑菌作用和比较强的抗炎作用等优点，也逐渐引起人们重视。
氨基水杨酸盐现已开发多种制剂(片剂、颗粒剂、混悬剂、液体或泡沫性灌肠剂及栓剂等)，成为治疗轻中度IBD、尤其是UC的诱导治疗与维持缓解的一线药物。本文综述新型氨基水杨酸衍生物的研究进展。
一、5-氨基水杨酸类前药类制剂
1、巴柳氮
巴柳氮（basalazine，Colazide，贝乐司，塞莱得）是5-氨基水杨酸经偶氮键与P -氨基苯甲酰β丙氨酸连接而成。口服用药后，巴柳氮原形药物可一直到达结肠，在结肠处经细菌酶的作用使偶氮键断裂，释放5-氨基水杨酸产生抗炎作用。本品不良反应少，易于耐受，有利于长期维持治疗。常规服用剂量为一日4～12 g，平均一日6.7 g。McIntyre等针对79例UC患者进行的对照研究显示，本品有效率略优于奥柳氮，且具有减少夜便的效果。
2、奥柳氮
奥柳氮（olsalazine，Dipentum，畅美）系2分子5-氨基水杨酸借偶氮键相互连接而构成偶氮二水杨酸，在小肠中不易吸收，进入结肠后在细菌作用下，裂解为2分子5-氨基水杨酸发挥治疗作用。奥柳氮具有一定的刺激小肠分泌(主要是重碳酸盐)作用，可使肠内液体负荷增加，软化粪便，甚至有一定的致腹泻作用。因此，本品宜从低剂量开始，一般以一日2 g为限，维持剂量为一日1 g。本品裂解时间集中，血药浓度偏高，胃肠道不良反应较大，因而似有渐被巴柳氮取代的趋势。
二、5-氨基水杨酸被膜剂
口服和局部氨基水杨酸制剂联合应用能改善IBD患者的临床预后。在氨基水杨酸药物外包被被膜，可以起到定位释放的作用，有助于提高口服制剂的治疗效果。目前主要的被膜制剂有两种：一为时间依赖性缓释被膜制剂，当药物在消化道内前行时，随着时间推移不断释放出活性氨基水杨酸成分；第二种为pH依赖性缓释/树脂包被制剂，在药物到达回肠末端和结肠时，一旦pH值呈碱性，被膜即溶解，释放出5-氨基水杨酸。
1、时间依赖性缓释被膜制剂
由乙基纤维素制成包被的美沙拉嗪控释微小胶囊剂商品名颇得斯安（Pentasa），服用后在小肠中开始释放5-氨基水杨酸，其释放量随着时间的推移和肠道pH值的升高而增加。服药后60 min可从小肠检测到溶解的本品，280 min时可在结肠检测到。4 h后血中乙酰化美沙拉嗪达到高峰。本品在回肠造口术患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后约50%释放入小肠，随后吸收入血并随尿液排出，其余50% 在结肠随粪便排出，提示其在小肠和结肠中均能达到有效治疗浓度。研究表明，本品对广泛性结肠炎或左半结肠炎的疗效相似。
2、pH 依赖性缓释/树脂包被制剂
聚丙烯酯树脂Eudragit也可用来包被5-氨基水杨酸以延缓其释放。
莎尔福(Salofalk)是利用Eudragil-L包裹的美沙拉嗪肠溶片。本品服用后在小肠上端开始溶解，但主要在回肠末端和结肠释放。
安萨科(Asacol)是利用Eudragit-S包裹美沙拉嗪，其外衣厚80～120μm，当pH值升高到7以上时崩解并释放美沙拉嗪。研究表明，本品在回肠末段已开始释放活性药物，但大部分可至结肠再释放。由于肠道通过时间及肠内pH值的差异，本品个体间生物利用度差异较大，差异约介于15%～30%之间。
艾迪沙（Etiasa）系法国进口的美沙拉嗪缓释颗粒剂，同时利用Endragit-S与-L包裹美沙拉嗪，其通过控制2种多聚体的配比，准确控制美沙拉嗪的释放部位。本品进入胃肠道后逐渐膨胀溶解，虽有部分吸收，但在结肠仍保持足量的剩余有效剂量。
SPD476（美国商品名Lialda；欧洲商品名Mezaant；其他国家为MMX美沙拉嗪）是一种新型、一日1次用高浓度美沙拉嗪制剂，利用多基质系统（MMX）技术使活性药物在整个结肠释放。
类似药物还有Lpocol和Mesren 等。
与各种美沙拉嗪缓释及控释制剂相比，巴柳氮等偶氮键类前药制剂具有减少5-氨基水杨酸吸收，提高进入结肠的药物浓度的特点，但因其并不会在小肠发挥作用，因而无治疗回肠炎症的作用。结肠内细菌对5-氨基水杨酸及乙酰5-氨基水杨酸代谢的影响尚未见充分的研究报道。药物在结肠的通过时间，患者个体差异较大，制剂间也有差异。目前，不同制剂临床疗效的差异性尚无明确定论，不过一些研究提示，不同制剂临床效果差别不大。
三、5-氨基水杨酸的其他制剂
临床上使用的还有一些5-氨基水杨酸其他制剂，包括5-氨基水杨酸灌肠剂及5-氨基水杨酸栓剂等。5-氨基水杨酸灌肠剂适用于轻、中度结肠远端UC患者，尤其适用于病变部位距离肛门60 cm以内的UC患者，其耐受性良好，不良反应小。5-氨基水杨酸栓剂适用于病变在直肠者，对治疗活动性溃疡性结肠炎、末段结肠炎效果也较好。
四、4-氨基水杨酸缓释制剂
4-氨基水杨酸是5-氨基水杨酸的同分异构体，也是传统的抗结核药物，Campieri等先后报道其对UC治疗有效。国内学者徐子鹏首先使用4-氨基水杨酸缓释制剂口服和灌肠治疗UC患者，取得肯定疗效，提示4-氨基水杨酸的疗效起码不低于5-氨基水杨酸。4-氨基水杨酸同时具有以下优点：① 具有较稳定的理化性质，在制剂加工的过程中对水、热、光等及制剂贮藏、时限、pH 值等减效、失效影响均低于5-氨基水杨酸；②具有很好的耐受性，而5-氨基水杨酸具有较强的刺激性，尤其是5-氨基水杨酸灌肠剂，几乎50%以上的UC患者不能耐受其激惹性，终因腹痛、腹泻、里急后重不能缓解或加重等不良反应而被迫放弃治疗。4-氨基水杨酸治疗UC虽在实践中受到承认，但尚未在药理生化实验中得到支持，目前临床应用尚有争议。
五、在研制剂
1、5-氨基水杨酸甘氨酸盐
5-氨基水杨酸甘氨酸盐是由Kim等合成并评价的一种新型潜在结肠特异性前体药物。将本品与大鼠胃、近端小肠或远端小肠的组织匀浆和内容物在37℃下孵化，结果未检出5-氨基水杨酸，说明本品在肠道上段是稳定的，不易发生分解。将本品在大鼠盲肠和结肠内容物中孵化后，5-氨基水杨酸的释放量分别为65%和27%，说明本品在大鼠盲肠处（此处细菌计数与人类结肠十分相似）更易发生活化作用。故本品是具有希望的潜在5-氨基水杨酸结肠特异性前体药物。
2、5-氨基水杨酸谷氨酸盐、天冬氨酸盐
5-氨基水杨酸谷氨酸盐和天冬氨酸盐是2种新型5-氨基水杨酸氨基酸衍生物，都是结肠特异性前药，可以不依赖于微生物的偶氮键还原酶或肠道适宜pH的作用而释放5-氨基水杨酸。Jung等的研究发现，两种衍生物在胃和小肠不会分解。与5-氨基水杨酸谷氨酸盐相比，柳氮磺胺吡啶5-氨基水杨酸的释放在小肠高、结肠低。5-氨基水杨酸甘氨酸盐可有效缩小三硝基苯磺酸诱导结肠炎的肉眼可见的病变并降低其组织学分数，对减少二十碳烯酸类的合成也有一定作用。多数5-氨基水杨酸天冬氨酸盐可以传递到结肠，其中约一半在24 h内被激活而释放出5-氨基水杨酸。比较5-氨基水杨酸天冬氨酸盐和游离5-氨基水杨酸，前者结肠内可供利用的5-氨基水杨酸更多。研究结果说明这两种都是有前途的治疗IBD的药物。
3、ATB-429
ATB-429是美沙拉嗪H2-S释放衍生物，已进入 Ⅲ期临床研究。针对雌性Bal b/c小鼠的动物模型试验表明，ATB-429在减轻黏膜损伤及疾病活动度（血便、腹泻、体重减轻）方面均较美沙拉嗪优越，其可显著减少慢性粒细胞的浸润（MPO活性）和几种重要炎症细胞因子mRNA 的表达。
六、结论
近年来新型水杨酸类药物前体制剂和剂型研究方面的进展为临床治疗IBD提供了很多新的选择，一些新药已应用于临床并取得了较好的疗效，我们可以期待更多疗效好且不良反应少的新药问世。