公元前210年，千古一帝秦始皇，死于第五次东巡途中。关于这位帝王的死因，历史上争议颇多。目前在史学界，有两种截然不同的观点，一种说是死于疾病；另一种说死于非命。
第一种说法认为，史记中关于秦始皇死因的记述很多，死因已明，病死无可置疑。据史记载，秦始皇从小就患有疾病，可是他为人又刚愎自用，事无巨细，都要亲自裁决，所以工作极其劳累。加以巡游中，七月高温，以上诸因素并发，促使他在途中病发身亡。
那么秦始皇死于何种疾病呢？郭沫若先生根据《史记·秦始皇本纪》记载，推测秦始皇幼时患有软骨症，又时常患着支气管炎，所以长大后胸部和鸷鸟一样，声音好似豺狼。后来由于政务繁重，引发脑膜炎和癫痫等病症。
秦始皇在渡黄河时，癫痫病发作，后脑壳撞在青铜冰鉴上，加重了脑膜炎的病情，人处于昏迷状态。当车赶到沙丘后的第二天，赵高、李斯发觉秦始皇已死去多时。持第二种观点的人，从几篇有关秦始皇死亡情况的书籍推敲，认为从宦官赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与他有莫大的关系。
此次始皇出巡，随从人员主要有赵高、李斯、胡亥等人，将军蒙恬也在随行之列。可是，当时秦始皇在途中病重时，蒙恬却被遣返回边关。从突然的人事变动来看，这似乎是赵高等人的计谋。大将军蒙恬，是公子扶苏的亲信。突然间将其从秦始皇的身边遣走，不仅去掉了扶苏的耳目，也为赵高后来计谋的实施清掉了一块绊脚石。
随后，赵高假冒秦始皇的旨意指责扶苏，为子不孝，蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队，日夜兼程迅速返回咸阳。为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径回咸阳，而是摆出继续巡游的架势绕道，回了咸阳。
当时正值七月，高温使秦始皇的尸体，在途中开始发出阵阵恶臭，为了掩盖尸体的味道，赵高竟然将咸鱼放在秦始皇的车上。回到咸阳后，赵高便开始对李斯下毒手，将李斯给逼死了。
然而，赵高为什么要谋害秦始皇呢？主要原因就是，赵高唯恐扶苏继承王位。赵高曾对李斯讲：长子扶苏刚毅而勇武，信仁而奋士，继位必用蒙恬为丞相。蒙恬是扶苏的亲信。赵高曾被蒙恬治罪而判死刑，后被秦始皇赦免，所以赵高对蒙恬恨之入骨。因此他不希望蒙氏争宠，所以必须阻止扶苏即帝位。
但是，秦始皇宠爱长子扶苏，赵高只有伺机杀掉秦始皇，才可诏立十八子胡亥。秦始皇平时居于深宫，戒备森严，赵高根本无从下手。现在，秦始皇在途中病倒，这真是天赐良机。正如赵高劝胡亥时所说：狐疑犹豫，后必有悔，断而敢行，鬼神避之，后有成功！所以，他果敢地对病重当中的秦始皇下毒手，提前结束其生命，这完全是有可能的。
秦始皇到底是病故还是被害呢？这两种观点至今尚无定论。不过，人们对解开此谜是充满信心的。根据考古研究和调查，秦始皇陵没有被盗掘和破坏，再加之监测出地宫中可能存在水银。水银形成的水银 蒸气 对遗体有冷凝防腐作用，所以秦始皇的遗体可能还存在。等到秦始皇陵发掘的时候，秦始皇死亡的真正原因，就可以大白于天下了。