天启六年（公元1626年）春，魏忠贤如高弘图复官。高入都会，不依附魏，仍坚持自己的宽刑狱等主张，终惹怒魏，高被削籍。
崇祯元年（公元1628年），魏忠贤自杀，高复原职，继续同魏党士较量，获胜立功，任太仆寺少卿。后任右佥部御史，升左都御史，改任工部右侍郎。宦官张彝宪企图联络高为私党，被高弘图婉言相拒，有时称病缺席侍郎议事，建背圣旨，又称削职，闲居长达10年。
清兵攻至胶州，高弘图变卖家产筹资招义兵抗衡，协助知州郭文祥登城坚守，不计昼夜，力保城池不丢。崇祯获悉，次年召高任南京兵部侍郎，继升户部尚书。
崇祯十七年（公元1644年），李自成攻破北京，福王朱由崧在南京被拥立为皇帝，高任礼部尚书兼东阁大学士。
当时宦官当政，腐败横行，高弘图焦虑万分，上疏言是，力主兴利除弊，但没被采纳。高弘图心灰意懒，上疏乞休，不得批准反得加封，还给予四世封诰，荫其孙为中书舍人。高力辞不受，4次上疏乞休。马士英、阮大铖从中赞可，准奏。他又拒福王的馈赠。
南明形势紧急，高弘图渡钱塘江，计划约被逐大臣刘宗周为外援，在江浙一带据守。后南京陷落，南明终结。高弘图于会稽绝食而亡。墓葬王台镇田家窑阁老山。
高弘图有著有《太古堂集》、《奏疏》、《易经著解》、《史记论事》、《纲目别见》、《论史》、《老子解》、《高弘图杂著》、《高弘图尺牍》、《血衣记》等。高弘图墓在王台镇田家窑阁老山。《明史稿》、《明史》、《国榷》、《山东通志》均有传。等著作传世，其书法作品也流传至今。
万历四十八年（1620），他因上疏开脱左光斗、杨涟等人罪名，触怒熹宗，被夺俸两年。不久又针对当时局势，上疏陈述“时政八患”，并请求朝廷起用邹元标、赵南星等人。明天启初年，高弘图升任陕西监察御史，依法将欺压百姓的王府太监张清收捕下狱。
天启六年（1626），魏忠贤欲将高弘图收入势力范围，而他决不趋炎附势。魏忠贤矫旨逮捕都御史周宗建和吏部主事周顺昌，他立即上疏，洞指其奸，从而触怒了魏忠贤，被削籍归里。
崇祯元年（1628），魏忠贤畏罪自缢，高弘图官复原职。崇祯三年（1630），擢高弘图为太仆寺卿，迁左副都御史。崇祯五年（1632），高弘图被擢升为工部侍郎，当时太监张彝宪奉旨督察部事，高弘图忠坚持不与太监共事，七次上疏乞休，终因忤旨，再被削籍归里。高弘图回到家乡后，杜门不出，潜心著述。他的“别业”在池子崖村（今属南关街道办事处），亭台池榭，花木扶疏，藤荫草缘，百禽汇集，可谓意境清幽之地。在家乡期间，高弘图还买下赵任在崂山筑的别墅，改称太古堂，在此完成了他的诗文集《太古堂集》。
崇祯十五年，清兵南下攻胶州，高弘图闻警后，与在籍参将谈震采等人，协助知州郭文祥昼夜巡城坚守。崇祯帝得知后，于第二年（1643），召高弘图为南京兵部侍郎，不久又升迁为户部尚书。崇祯十七年（1644），李自成攻陷北京，崇祯自缢。是时，阉党余孽马士英等人，在南京拥立平庸无志的福王朱由崧为皇帝。马士英等慑于高弘图系三朝重臣，众望所归，改弘图为礼部尚书兼东阁大学士。南明政权建立之初，高弘图力挽狂澜，上疏“新政”八事：勤圣学，睦亲藩，议祀庙，收人心，禁奸宄小人借端妄言等，涉及内政、外交诸多方面，但遗憾的是，阉党马士英，阮大铖等结为死党，与高弘图的政见形同水火，竭力排斥，“新政八事”未能付诸实施。马士英、阮大铖把持朝政，专权误国，上下离心，高弘图见大势已去，无力回天，听幕僚史学家谈迁的建议，不作误国之臣，几次上疏乞休。
高弘图致仕后仍心系社稷，不顾年老体弱，渡过钱塘江，欲约逐臣刘宗周为外援，闻听南京被清兵攻破，明室已亡，只好作罢。清豫亲王多铎，慕弘图名望，写书以钱币召降，皆被高弘图拒绝。高弘图国亡无家，最后流寓会稽野寺中，九日不食，于顺治二年（1645）绝食殉国，享年62岁。寡媳及孤孙高璪，扶柩归葬故里。
万斯同《明史稿》认为，高弘图曾向皇帝推荐赵南星，后来赵南星却弹劾高弘图去职，故高弘图不能无怨望，复起弹劾赵南星，今考高弘图《奏疏》，全无弹劾赵南星之事。万斯同作为史学名家，不是听信误传，就是以量窄之心去推测一代名臣。此事有关忠臣名节，不得不在此一提
明末清初史学家谈迁，《国榷》作者原为内阁大学士高弘图幕僚﹐为高弘图和张慎言所器重﹐荐为中书舍人﹑礼部司务﹐参与修史。
宏光帝诏对高弘图
1644年农历三月，李自成攻占北京，崇祯皇帝在煤山上吊自杀。这年农历五月，南京兵部尚书史可法与吏部尚书高弘图商议，在南京另立皇帝以恢复大明社稷，并认为非贤主不足挽狂澜。然而，凤阳总督马士英贪占拥立之功，率军拥福王世子朱由松来到南京。这朱由松吃喝嫖赌样样在行，就是无治国之才。史可法和高弘图措手不及，群臣怆促间只好拥戴朱由松为南明皇帝，建都南京，年号宏光。宏光皇帝以高弘图为元老，授礼部尚书兼东阁大学士，一时朝廷大议多出高弘图之手。但是，马士英以拥载功任首辅大臣，交结左右擅权纳贿，百官争走其门。当时朝中敢与马士英抗衡的只有史、高两人。史可法手握兵权，马士英便唆使宏光皇帝派其赴江北巡视四镇，剩下高弘图虽在权力中枢，却孤掌难鸣，所提建议不得落实。南明王朝建立两个多月，朱由松荒淫无度，不理朝政，马士英排挤忠良，朝廷内外人心涣散，清兵虎视南下，南明小朝廷朝不保夕。高弘图目睹社稷危状，在多次力谏无效情况下，只好愤而辞职。
且说高弘图上疏辞职，鉴于他是三朝元老，宏光皇帝没有批准，只好请假在家养病。这年农历五月的一天，宏光又派太监请高弘图入朝议事，高弘图再次向皇帝引疾乞休。宏光皇帝说：“国事刚刚有个眉目，先生何忍心离朕而去呀！”
高相国过江记
南明宏光五月，高弘图闻清兵南下，自苏州来到杭州的北关，刚住下，忽闻镇江被清兵攻陷，更加忧愤。浙江巡抚桐城人张秉贞口不言兵，逡巡如平日，其意可知也。浙直总督堂邑人张凤翔停泊在钱塘江上，高弘图带着幕僚谈迁登上其船。谈话间，高弘图语及谈迁有经世奇才，可以参与计事，张总督命人请谈迁入室，问迎驾之计。谈迁回答：“迎驾是做臣子的职责，今国势方危，马士英之恶路人皆知，中外共愤，乘时密奏，可以清君侧。”张总督说：“谈先生的计虽好，可是如何去抵抗清兵南下呢？”谈迁答道：“南宋把盛着韩 侂 胄首级的匣子送给金兵，换回了金国的退兵。先前遣使通好，受阻于马士英，今借其脑袋向清兵请罪，或许事有转机，且事已急矣。”张总督又问：“如果秘奏时，从驾的人多怎么办？”谈迁回答：“驾出仓猝，估计随从不会很多，即使随从多也会在半道上散亡。昔唐玄宗到达蜀地，从官六军，跟随的仅 1300人。今厚犒所属大军，何愁计谋不胜？”张总督以手中无兵推辞。谈迁说：“镇江溃兵纷纷南逃，若出片纸招之，岂不都成了我们的兵马？”张总督又以无军饷推辞。谈迁回答：“先尽其所有犒劳之，慢慢再计议军饷问题，也不为迟呀！”张总督叹道：“你的计策很好，然而如不幸被皇上严旨拿问怎么办？”如是者再三，总督虽然认为此计很好，却始终不敢领命。
翌日，高弘图无奈，带谈迁渡江，宿西陵。派家人去郡城，而自己与谈迁又赴杭州。
高相国托孤
谈迁曾为相国高弘图的幕僚，深受高弘图器重。高弘图官至南明吏部尚书兼东阁大学士，又出身于望族，家境本来相当富有，明亡后荡然无存。清兵渡江前后，谈迁又随高相国奔走于杭州和钱江南岸之间，共商国事，求救国之良法。当时，高弘图身边只携一幼孙（子高朗之早逝），后来赶到会稽，清帅多铎闻其名，以书币招之。高弘图见国事无望，决定以死报效明朝，多铎给他的劝降信，他根本不拆封。南明弘光朝灭亡后，高弘图逃到会稽城外竹林中的一座破庙中，绝食九日而殉国。当高相国临终前，特地将爱孙高 璪 托付给谈迁，从而使相国的后裔得免于越东之难。
义仆祝曰三
祝曰三的名字失传了，他是大学士高弘图的家僮。明亡，高弘图寓居会稽破庙中，闻国变悲愤绝食。家人围着他哭泣哀求，他根本不回应。三日后，高弘图睁眼要水喝，当时祝曰三才 12岁，在一旁侍奉，端着水说：“大人幸又食饮了，可惜白白的饿过三日。”高弘图听了点了点头，遂闭目绝食，九日而殉国。高弘图族侄高文熠未发达前与祝曰三是拜把的兄弟，命儿子高秀才呼祝为丈，往来侍酒，跪起如子侄。
