隆庆三年（1569年），高州知府吴国伦将府学改称南岳书院，与全国府学改书院一致。
万历四十年（1612年），知府曹志遇重修郡学，扩大规模，将南岳书院改称笔山书院。 康熙四十八年（1709年）高州府知府吴柯，将笔山书院更名敷文书院。
康熙四十八年（1709年），高州府知府吴柯（江南徽州人），改建敷文书院。
雍正八年（1730年），高州府知府张兆凤（浙江分水人），为书院添建讲堂、问字亭，左右增建书舍。
乾隆十九年（1754年），巡道王概，清查旧项，捐添膏火，重修学舍，便将不能维持的15个书院（高明、朋来、茂山、四水、东津、拱极、墨池、笔山、参天、潘江、三至、安乐、敦仁、观澜）的地租清查俱拨敷文书院。
嘉庆五-八年（1800-1803年），知府修缮敷文书院后又易名为高文书院。
道光三年（1823年），学生、举人林召棠（字芾南，广东吴川人）获癸未殿试状元。
咸丰二年（1852年），伊霖（字云岩，满州正黄旗人，举人出身）署高州，拨款重修高文书院。
咸丰五年（1855年），信宜县梁巍（字恩焕，顺天举人，庚戌进士）改修书院的内堂、厅房、门户。
咸丰六年（1856年），高州城遭特大洪灾。书院楼舍，多圮于大水。
咸丰十年（1860年），邑人陈兰彬、杨颐提倡重建高文书院。
同治六年（1867年），巡道陆心源（浙江归安人）为书院捐银300两及前筹防局为书院捐钱200千文。2项合共559千990文，交茂名县发当生息，每年息59千90文。又将六属公捐银367两拨给书院，交茂名县发当生息，每年息银36两7钱。
同治十二年（1873年），高州府知府额哲克为书院捐银500两，并交茂名县发当生息，每年息银50两。
同治十三年（1874年），高州知府楼震（浙江人，进士出身），审讯结束唐演勋等诉讼案，罚钱500千文。楼震将此罚款拨入书院，交茂名县发当生息。每年息钱50千文。
光绪十五年（1889年），协办大学士、户部尚书翁同龢为书院题匾，曰：“敬业乐群”。题楹联曰：“学有根基培养坚时乃担得圣贤许多事业，士先器识源流贯后方做成民物莫大文章”；为内堂题匾，曰“高堂”。楹联为清代书法家、文学家、金石学家翁方纲所书。
光绪二十四年（1898年）高雷廉巡道叶大遒，提倡学术，奖饬士风，为书院大门署联，曰：“观山钟秀气，学海助文澜”。
光绪二十七年（1901年），清政府采纳张之洞的建议，将官办书院改为学堂，书院之名遂废。
光绪二十九年（1903年），高雷廉巡道吴永与邑绅士江慎中、周廷劢、梁宗矩、李维寅、李崧年等筹备建立学堂，将高文书院改制为高郡中学堂，逐渐接近近代的学府建制。
光绪三十一年（1905年），高郡中学堂于3月15日正式开学。这是清末“废科举，兴学堂”运动中较早涌现出来的新学制学校。
宣统三年（1911年），当地政府奉命又将高郡中学堂更名为高州官立中学。是年，高雷地区先进青年林云陔、熊英、谭惠泉、周瑛等均就读于高郡中学堂。在民主革命思想的熏陶下，他们创立了先进组织“新高同志社”和“雄辩学会”，购阅《民报》、《革命军》等进步刊物组织社员阅读，并定期进行演讲，传播民主革命思想。辛亥革命前夕，学生周瑛变卖家产筹备革命活动经费，全力协助林云陔、谭惠泉、梁宣诚等人在高州组织民军，建立起义总指挥部。辛亥革命爆发后，高郡中学堂学子带领高雷人民揭竿而起，响应武昌起义。 民国四年（1915年），学生张昌言挺身而出，反对校长陈宪弼盗用全校名义通电劝进袁世凯称帝。
民国五年（1916年），校长林拨萃奉命将高州官立中学易名为广东省立高州中学。
民国八年（1919年），是年确定以“诚爱勤俭”为校训。6月1日，省立高州中学、茂名县中学、省立高州农校校友会（学生会）干事代表在高州城南皋学舍召开会议，组成高州中学学生联合会，并作出决议：一、向全国发出通电，声援北京学生的爱国行动。二、各校举行罢课游行，唤醒民众。三、组织街头演讲队、商旅稽查队向群众宣传救国道理，呼吁提倡国货，抵制日货。6月2日，县城中小学百多人，示威游行，队伍自对圣殿坡出发，经大街（中山路）向大陵驿（新安街）出小西门到城北关帝楼，再转向城郊小街。他们高举五色共和旗，扛着“取消二十一条”、“还我青岛”、“外争国权，内惩国贼”的长幅标语牌，高呼“拒绝和约签订”、“打倒卖国贼”的口号。所经之处，观者如潮。同日，学生演讲队上街散发《高州学界告同胞书》，并到处发表演说，向群众宣传。学生商旅稽查队上街查封“仇货”。将“会香”商店运入的大批日货“光明火柴”置于文明门前空地烧毁。
民国十四年（1925年），“五卅”惨案消息传至高州，高州中学等学校学生会联合起来，恢复“五四”运动时期的学生联合会，通电抗日，举行示威游行，组成国民外交后援会，要求取消不平等条约。
民国十五年（1926年），欧钟瑞任校长时，是年7月奉令将广东省立高州中学改称广东省立第九中学，体现“省立”性质。5月，学校率先成立共青团组织。
民国二十年（1931年），高州中学学生在抗日救亡会的领导下积极参加抗日救国义勇军。自备军械军装，聘请车驾龙为教军，早晚操练。
民国二十四年（1935年）4月，学校奉省教育厅第935号训令，又将广东省立第九中学更名为广东省省立高州中学。解放后经省教育厅批准，再更名为广东高州中学，沿用至今。七百多年来，尽管学校名称随着朝代更替不断变换，但她的办学活动一直延续至今，只在“文革”期间停办过十年。
民国二十五年（1936年），高中毕业升入中山大学8人，襄勤大学10多人，其他大学及学院各10多人。初中毕业升入本校高中28人，入高州农校、茂名师范各7人。
民国二十六年（1937年），高州中学进步师生积极响应中共号召，自发组织起来，自觉投身抗日救亡活动，学生抗日救亡活动空前高涨。师4班学生廖盖隆、杨优德和普8班余荣中等于暑期组织同学留校搞抗日宣传。下乡宣传历时10天。秋，新生一入学，即又组织进步同学，成立“抗日救国星期六下乡宣传队”。全级分成5队，每队20—50人不等，到县内东南西北中5个区宣传。同时又组织“抗日救亡剧社”、“新书合作社”等进步团体。在没有共产党组织具体领导的情况下，主动根据革命报刊介绍共产党的抗日主张开展工作。
民国二十七年（1938年），学生周瑞腾、梁巨汉等10多人到广州买回100多本马列主义书籍，在高州城“成蹊书室”成立真理读书会，定期学习讨论，宣传马列主义真理。在校内组织大型读书会。廖盖降、杨优德和杨琳熙（杨毅）、卓树基、程均昌、杨进琳、刘叔祥（女）、余荣中和李淑珠（女）等9人奔赴革命圣地延安。9月，中共高州中学支部成立（此为中共高州中学第一个支部）。
民国二十八年（1939年），高州城遭日本侵略者的飞机狂轰滥炸，学校被逼迁往城东镇头岭，建茅棚上课。高州中学很多学生参加学生军。专员公署举行学生抗战智能比赛，高州中学演出的《战时家庭》（区毓栽老师导演），获戏剧汇演2等奖。
民国二十九年（1940年），为避免日寇空袭，高州中学奉命迁址黄塘乡双花村、大坡垌村（今高州水库库区），借用土地庙、黎家祠等4处为学生宿舍，新建部分瓦房和葵蓬栅作办公室、课室和单身教师宿舍。条件十分艰苦。
民国三十年（1941年），是年，学校聘请了在高州基督教会工作的美国人裴XX（其时，全校师生尊称其为裴姑娘）担任英文课。开高州府聘请外籍教师之先河。
民国三十一年（1942年），广州培正中学、广雅中学、香港文化中学、新会县国民中学、协和中学等学校的学生数十人转学来高州中学就读。
民国三十七年（1948年），地下党员黄泮光吸收苏朝兴、江潘茂（江超）加入中国新民主主义青年团。这是高州中学第一批新青团员。
民国三十八年（1949年），全校师生为纪念梁同寅校长掌校10周年，捐资建筑“同寅堂”。11月2日，高州城获解放。陈赓将军率中国人民解放军入城，一说是陈赓部队的朱尤林同志率部入城。中共茂名县委书记龙思云和茂名县县长梁昌东、副县长周梦吉、熊夏武（三人均为高州中学校友）率领队伍迎接，陪同部队首长进入县政府大门。群众夹道欢迎。锣鼓喧天、鞭炮动地。高州中学师生列队到南桥头外、深窿一带欢迎解放军进城。第三天，宣布茂名县人民政府成立。三位正副县长均为高州中学校友，全校师生无限欣喜与自豪。高州历史从此翻开了全新的一页。广东高州中学也随之进入了全新的时期。
高州中学具有光荣的革命传统。辛亥革命时期，就读于该校的进步学生，曾先后创立“新高同志社”和“雄辩学会”，秘密阅读进步书刊，宣传孙中山的革命主张。有些人于辛亥革命前夕参加同盟会，投身到推翻清王朝统治的斗争去。
早在第一、二次国内革命战争时期，该校毕业生黄平民、朱也赤就投身革命，加入中国共产党，后来分别担任中共南路特委书记、特委委员，成为当时广东南路著名革命家，1928年两人壮烈牺牲。
当时的国民党人梁华盛、邓龙光等，原为该校学生，后来投笔从戎，参加东征和北伐，战斗在革命前线。
抗日战争开始不久，该校毕业生廖盖隆、杨优德、杨林熙（杨毅）、卓树基、程均昌、杨进琳、刘淑祥（女）、余荣中、李淑珠（女）九人于1938年7月有目的有组织地奔赴延安参加革命，为高州中学校史写下光辉的一页。整个抗日战争时期，该校学生掀起了遍及全县的如火如荼的抗日救亡运动。1939年9月至1949年10月解放，该校一直有中共支部，人们称誉高州中学为“高州青年的革命摇篮”，“高州学生运动的基地”。 1950年，广东省教育厅行文将高州中学命名为广东高州中学。
1953年，高州中学校友、教育部副部长林励儒以副部长名义拨给学校一套完整的数、理、化、生四科教学仪器。
1951年和1957年，县人民政府拨款先后新建两栋砖木结构的标准教学楼五一楼和五四楼，于1954年将喜元学舍、蓝田学舍拨给高州中学，改善高州中学的办学条件。
1956年，出现数学科和政治科两名广东省单科高考状元。
1957年，考入重点大学的人数和升大率，仅次于广州华南师范附属中学，名列广东省第二名。
1957年寒假，全体教师往湛江市参加整风反右派斗争学习，反右扩大化，陆士风、梁镇宇等五人等被错划为右派分子，直至1976年后才陆续得到平反。
1958年，国家颁布了教育为无产阶级政治服务，教育与生产劳动相结合的教育方针。为贯彻教育与生产劳动相结合的方针，县政府拨镇头岭南、引鉴河北十多亩土地和东风坡几十亩荒地给高州中学办农场，农场所收获的青菜供给学生饭堂。
1958年底至1959年，高州中学与县一中、二中、三中、四中合并为高州县第一中学，后又改称高州中学，1959年下半年解体又恢复各校建制。
1960年秋，广东省教育厅又直接分配了两名师院优秀毕业生到高州中学任教师。
1960年，县政府拨款兴建钢筋水泥的蓝田楼，1963年拨款将五四楼改建为钢筋水泥结构，1964年拨款兴建钢筋水泥结构的实验楼，1965年拨款兴建钢筋水泥结构的喜元楼，先后将县教工招待所（今教工宿舍旧三十套处）、儒宗学舍（今中山路南侧教工宿舍处）和荔云学舍（今中山路北侧教工宿舍）和珠光阁、卢家馆、文学馆、协中馆四间学舍（今新建学生饭堂和第一、二、三幢学生宿舍处）拨给高州中学。
1966年开始文化大革命，学生停课闹革命和外出大串连，学校领导和许多教师被批斗，学校处于瘫涣状态。从校长到教师三十多人被诬为特务集团，覃恩汉副校长被迫自杀身亡。1968年秋66、67、68三届高初中学生毕业。全体教师赴南塘公社，参加全县中学教师清理阶级队伍学习班。1969年县革委下令解散高州中学。 1978年，高州中学复办，获得了新生，从此进入一个新的快速发展时期，办学规模和质量都迈上了新的台阶。
1978-1989年，达到省重点中学的水准。规模上每年初中4个班，高中4个班，基本上恢复到60年代的规模，质量上达到一个新的高峰，先后涌现三名广东高考状元。
1989年，应届毕业生升学入线率达87.9%，高州中学进入第二个黄金时代。
1987年，美籍华人杨懿熙和杨球熙两姐妹捐资12万元，设立杨氏奖学基金。后来，校友、香港同胞江可伯捐资25万元，设立江氏奖学基金，校友、美籍华人许国枢设助学金，校友、北京大学沈叔平教授的学生设立沈叔平奖学金等。
1995年4月，被评为广东省一级学校。
1998年12月，被教育部评为全国现代教育技术实验学校。
2002年，学校高中部搬至城南新校区。
