关键词 中药不良反应 研究进展 预防对策 长期的医疗实践已经证明,中草药用于许多疾病的治疗显示良好或独特的效果,这一点已被人们所认同。然而,药物的两重性是药物作用的基本规律之一,中药既能起到防病治病的作用,同时也可引起不良反应,损伤人体,导致人体发生病理改变。尽管中药引起的不良反应要少得多,但对其危害性也应引起高度的重视。 1 不良反应与药害 1.1 概 念 药品(或药物)不良反应(ADR):是指合格药品(或药物)在预防、诊断和治疗疾病过程中,在按规定正常用法用量的过程中出现的与用药目的无关的有害反应,但又与药品应用有因果关系。这些反应不同程度地损伤人体健康,甚至危及生命。药害(drugmisadventures)是用药引起的医源性意外反应,它是用药者接受不合理用药,包括使用不合格药品(成分、包装、调配、标示问题)与不正常用法(适应症、用法、用量有误)有关。它是可以防止发生的,因此也可称为可控制或可防止的中药不良反应。 1.2 不良反应的类型 根据反应的不同可分为A型及B型两个主要类型和C、D、E、F4个附加类型。A型(augmented):用药过量引起(由于药物的药理作用增强所致),可以预测,通常与剂量有关,停药或减量后可减轻或消失,发生率高,死亡率低,通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等;B型(bizarre):与正常药理作用完全无关的一种异常反应,与药物剂量无关,发生率低,死亡率高,这类反应又可分为药物异常性和用药者异常,包括特异性遗传素质反应、过敏反应等;C型(continuous):长期不合理用药的慢性毒性,如长期服用雄黄所致的慢性砷中毒,长期服用朱砂所致的慢性汞中毒;D型(delayed):不合理用药后若干月、年出现的反应,如致癌、致畸;E型(endingofuse):不合理用药停药后出现反跳等反应;F型(fellowdrag):药物相互作用所致反应,如用相反相畏中药,或配伍禁忌的中西药合用。 1.3 不良反应的判断 药物不良反应的判断首先应根据用药者的主观感受、是否影响治疗进程以及对健康所造成的客观后果作出不良反应严重程度的判断。其次要确定不良反应与药物是否存在因果关系,包括:1反应与用药的时间顺序是否合理;2反应的表现符合已知的药物反应类型;3停药后反应减轻或消失,再次用药再次出现;4反应无法用用药者的疾病来解释。 2 研究简况中医药学对中药的毒性早有认识,上古时期就有“神农尝百草,一日遇七十毒”的记述,历代医书、《中华人民共和国药典》以及有关介绍中药的性味、功效、主治的专著对有些中药均标注了“有毒”、“有大毒”及使用时应注意的事项,并对有毒中药的炮制也作了严格的规定与要求。经过大量临床实践发现,某些中草药可引起人体某一系统或多系统、多脏器的损害,如乌头类(附子、川乌、草乌等)、夹竹桃、万年青、蟾酥等可引起心血管系统的损害,表现为各种心律失常、心脑综合征等;黄药子、苍耳子、苦楝皮等可引起肝脏损害,表现为中毒性肝炎;木通、细辛、马兜铃、苍耳子等引起肾脏损害,表现为肾功能异常,严重者可致急性或慢性肾功能衰竭;百部、马兜铃、益母草、杏仁、桃仁等服用过量时引起呼吸系统损害,表现为呼吸麻痹、呼吸衰竭;紫金丹、雄黄(均含砷)、黑锡丹(含锡)等可引起造血系统损害,表现为造血受抑制、出血;马钱子过量、曼陀罗(洋金花)过量可引起神经系统损害,表现为全身抽搐、痉挛等症状。随着中草药注射液的广泛应用,引起过敏反应的报道也逐渐增多。有一组临床资料统计分析表明,中药引起过敏性休克占54.04%,病死率19.54%,尤以静注、肌注引起者最多,其中静脉注射引起的过敏反应具有反应快、症状严重的特点。据文献报道,某些中草药引起的不良反应与其毒性成分有关。1含生物碱类毒性药物:常用中药川乌头(栽培品)、草乌头(野生种),均为毛茛科植物乌头的块根,主含毒性极强的生物碱,其毒性因品种、采集时间、炮制、煎煮时间不同差异很大,乌头碱口服的中毒剂量为0.2mg左右,炮制过程中生物碱可损失81.3%。其次,马钱子中含有的有毒成分番木鳖碱,具有士的宁样作用。2含氰苷类毒性药物:中药杏仁含苦杏仁苷(Amygdalin)约3%,桃仁约含3.6%,内服后苦杏仁苷水解时产生氰化氢是剧毒物质,据报道,杏仁1g可产生氰化氢2.5mg,人的致死量约0.05g(氰化钾约为0.2～0.3g)。3含强心苷类毒性药物:万年青中所含的万年青苷甲、乙、丙等多种强心苷,其中以万年青苷甲作用最强,除能刺激迷走神经及延髓中枢外,对心肌可能有直接抑制作用,大剂量可发生心脏传导阻滞以至停搏。4含皂苷类毒性药物:如商陆所含毒素为一种毒性皂苷,对粘膜有刺激性,有溶血作用,内服剂量过大可引起惊厥。5含毒蛋白类毒性药物:如巴豆中的毒蛋白是一种细胞原浆毒,可致溶血、局部细胞坏死、变性。苍耳子种仁中也含有毒蛋白,有误服苍耳子或苍耳子芽引起中毒的报道,严重者可致中枢神经系统、心血管系统以及肝肾损害。6其它:如斑蝥所含的斑蝥素、砒霜所含的硫化砷,红升丹所含的氧化汞等,既是其有效药理成分,也是导致肾毒性的成分。 1993年比利时学者Vanherweghen报道服用相同中草药(广防己等)成分的减肥药后出现慢性肾功能衰竭和弥漫性间质纤维化,认为这些病例的肾间质纤维化与中草药有关,引起国内外对中草药不良反应的广泛关注。近几年对有关马兜铃酸(aristolochicAcid,AA)所致“中草药肾病”(ChineseHerbalNephropathy,CHN)开展了基础与临床的研究。马兜铃酸是马兜铃属(Aristolochia)植物的主要成分,该属植物全球有200余种,我国有40余种,其中作药用的有:北马兜铃果实—马兜铃,马兜铃的茎—天仙藤,马兜铃的根—青木香,异叶马兜铃—汉防己、木防己(又称广防己),木通马兜铃—关木通,绵毛马兜铃—寻骨风。均为常用止咳化痰、利湿消肿、行气、除风湿等方面的中药。在药典2000年版一部收载含关木通的成药有9个,分别是安阳精制膏、大黄清胃丸、导赤丸、分清五淋丸、妇科分清丸、龙胆泻肝丸、小儿金丹丸、排石颗粒和跌打丸。在常用方剂中含有木通的方剂如八正散(《太平惠民和剂局方》):由木通、车前子、�蓄、瞿麦、滑石、甘草梢、大黄、山栀、灯芯组成;本事地黄汤(《普济本事方》):由生干地黄、桑白皮、磁石、枳壳、羌活、防风、黄芩、木通、甘草组成;甘露消毒丹(《温热经纬》):由滑石、茵陈、黄芩、石菖蒲、川贝母、木通、藿香、射干、连翘、薄荷、白蔻仁组成;导赤散(《小儿药证直诀》):由生地黄、木通、竹叶、甘草组成;疏凿饮子(《世医得效方》):由商陆、泽泻、赤小豆、椒目、木通、茯苓皮、大腹皮、槟榔、生姜、羌活、秦艽组成;石苇散(《普济方》):由石苇、瞿麦、车前子、木通、冬葵子、赤茯苓、榆白皮、滑石、甘草组成。有学者建议对9个成药应重新进行安全性评价,并将其中的关木通以木通科植物木通代替。有研究认为,中药名为木通和防己者不是均含有AA,如木通[Akebiaquinata(Thunb.)Decne.]、三叶木通[Akebiatrifoliata(Thunb.)Koidz]、小木通(ClematisarmandiiFranch)均不含AA;粉防己及木防己属的植物也均不含AA。目前较为明确的是马兜铃的根、茎叶和果实,以及广防己的根含有AA。马兜铃酸又名木通甲素,其主要生物代谢产物为马兜铃内酰胺,可从人类和动物的粪便和尿液中查出,它可以进一步被细胞色素P450和过氧化酶两个系统激活从而形成DNA加合物,这种加合物可能是马兜酸肾病潜在的致癌作用和致突变作用。马兜铃酸所致的肾损害主要是肾皮质部出现近端肾小管萎缩并伴有间质纤维化,血管小球丛落萎陷并伴毛细血管壁皱纹,同时还存在中等单核细胞炎性浸润物、小叶间动脉中等内膜肥厚及非典型性肾乳头瘤和过渡性单核细胞癌,并能出现严重的肾盂、输尿管纤维化。AA引起肾损害的发病机制尚不完全清楚,初步认为可能与肾小管上皮细胞凋亡或坏死,肾小管上皮细胞转分化为肌纤维细胞(Myofibroblast,MyoF),间质MyoF增殖和细胞外基质增多,AA的DNA加成物(DNAAdducts),血清素,肾组织缺血及未知植物毒素的协同作用的参与有关。华西医科大学马建昕等收集文献66篇,按解毒、清热、泻下、祛风湿、利水渗湿、温里、理气、驱虫、止血、活血化瘀、化痰止咳平喘、安神、平肝息风、开窍、补虚、收涩、解毒杀虫燥湿止痒、拔毒化腐生肌药分类,综述了常用中药引起的不良反应。其中特别引人注意的是补虚药中的人参引起的不良反应。人参是常用的补气药,近来对其不良反应的报道较多,国外即有“人参滥用综合征”的报道。其主要不良反应:1神经系统:可引起中枢神经兴奋和刺激症状,有的表现心情兴奋,欣快感、烦躁不安、焦虑,或头晕、目眩、多汗、口干舌燥、失眠、精神恍惚;有的表现为呼吸急促、手足震颤、抽搐、昏仆。2循环系统:对冠脉、脑及眼底血管均有扩张作用,引起心悸、胸闷、心律失常、血压升高,甚至出现高血压危象以及出血等症状;亦有少数表现为低血压。3消化系统:可见恶心、呕吐、腹痛、腹泻或腹胀,严重者可引起上消化道出血。4水、电解质代谢:口服有抗利尿作用。5过敏反应。6戒断反应:少量病人停用后可出现低血压、软弱和震颤症状。7其它:过量服用,有时可引起目盲、视物不清等症。婴儿出生后24小时内禁用。 人参在《本草经》列为上品,自古即认为是大补元气、复脉固脱、补益肺脾的要药。常用量为3～9g,独参汤用于虚脱等危急症候时可用30g,但若无气虚、阳虚证候,一次超量服用或常用量久服均可造成人参中毒。现代药效研究发现,人参高浓度可使血管收缩,血压升高,以后由于血管运动中枢麻痹而降低。高血压病人服用大量人参后易引起脑充血、出血,也可见肠道、鼻、耳大量出血等。出血是人参中毒的典型特征。 3 原因简析引起不良反应与药害的原因主要涉及药物、医者与患者三方面的问题。 3.1 药物的问题 较为常见的是:1中药来源品种不同而互用,如云南腾冲附片毒性大于四川附片;处方中的木通、配用了马兜铃科关木通等。2中药污染,包括变质、霉变,或在种植中有机磷农药污染。3中药材未经严格炮制或炮制不当,未能通过炮制消除其毒性成分,如马钱子、半夏、附子、朱砂、雄黄等引起的不良反应均与炮制有关。4中药注射剂质量不完全符合要求,包括含有有害物质、植物蛋白、致热源、污染等因素,或制剂生产工艺不稳定,质控不严格。5外用制剂敷料因素,包括用白酒、酒精和醋为辅料自制制剂,以及部分外用膏剂、贴剂。 3.2 医者的问题 很重要的原因是医者对有毒中药缺乏了解,特别是某些中药的中毒剂量与治疗剂量接近,使用不当极易引起不良反应,如砒霜(AS2O3)1天内服限量为0.003～0.006g,稍不注意易致中毒。其它的原因还包括:1辨证不当或辨证与治法、用药不符,一般是勿视证的寒热、虚实与药物相应的性味不符,如热证反而用热药。2药物配伍不当,勿视相恶、相反的理论。古人在配伍禁忌方面有“十八反”、“十九畏”的记载,《药典》1963、1985、1977年版均采纳了“十八反”、“十九畏”的内容。近40年临床与实验研究认为,“十八反”、“十九畏”很可能是条件配伍禁忌(包括剂型、配伍剂量比例、制剂方法和给药途径)。例如,甘草与莞花、大戟、甘遂配伍,当甘草剂量大于后三者时毒性增加,小于后三者时毒性则不明显增加。试验表明,甘草与海藻、莞花、甘遂,川乌与姜半夏、白芨、白蔹,藜芦与北沙参之间均有增毒作用。其次,中西药配伍不当的情况也时有发生,如当归能增加华法令出血倾向;山楂、五味子、乌梅、山茱萸与磺胺合用会引起血尿。3用药时间过长引起的蓄积中毒,特别是长期使用朱砂、雄黄引起肝肾功能损害,含马兜铃酸中药小剂量久服引起肾功能衰竭。4超量用药,如益母草200g煎服后24小时出现严重反应,最终多器官功能衰竭死亡;大剂量黄芪(100g)内服引起剧烈肢痛伴震颤。 3.3 患者的问题 比较常见的是:1服用来源不明的偏方或盲目加大剂量,随意改变服法。2体质差异,多见的是过敏反应(见于过敏体质的病人)。 4 预防与对策 4.1 重视药材的质量管理 我国《药典》对中药材的培育、采集、加工炮制、储藏等方面均有明确规定与要求,对那些功能、主治尚不十分明确的中草药,特别是代用品应严格控制使用。 4.2 遵循中医的辨证施治原则 用药必须符合中医辨证与治则,组方应注意用量和配伍禁忌,特别是婴幼儿、老年人、孕妇以及原有脏器功能不良的患者更应坚持“因人而异”、个体化的原则,防止照搬、照抄“经验方”。 4.3 加强中草药毒理学的研究 目前我国对中药新药的制剂研究的慢性毒理学研究有明确的规定。凡三、四类中药制剂,如处方中各味药材均符合法定标准,无毒性药材,无十八反、十九畏等配伍禁忌,又未经化学处理,难以测出LD50,给药量>20g生药/kg,临床用药期为1周以内者可免做长期毒性试验;凡一、二类中药制剂及含有毒药材、非法定标准药材或有十八反、十九畏等配伍禁忌的三、四类中药,应做两种动物的长毒试验。这些规定是临床用药安全的重要保证。 4.4 建立和健全不良反应的监测制度 药物的不良反应可以出现在用药期间,也可以在停药以后,反应程度千差万别。要做到尽早发现,唯一的办法就是要建立和健全不良反应的报告制度、监测制度,及时通报疑有较重不良反应的药物或品种。如最近国家不良反应监测中心通报的9种常用药疑有较重不良反应者中,龙胆泻肝丸是其中之一,提醒注意肾损害,并建议老人、儿童、孕妇、肝肾功能下降者慎用.
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