10月8日晚的大火到底是如何发生的至今仍是一个谜。那天晚上，奥利里太太一家很早就睡下了。她们睡在后屋里，前屋帕特里克·麦克劳克林和一伙人正在聚会，街上的人们可以听到从那里传来的爱尔兰快步舞曲。有人说，奥利里太太8时45分到她的牛棚中去给一头牛挤奶，奶牛踢倒煤油灯，引起了大火。但奥利里的家人坚决否认这点，邻居们也说那天奥利里太太脚疼，8时30分已上床睡觉。她的孩子说火灾是由过路人或小孩在牛棚里抽烟引起的；还有人说，几个年轻人在牛棚里抽烟、打扑克，不小心撞倒煤油灯而引起了这场大火。
大火熊熊燃烧。由于在与消防队联系的过程中发生了种种误会和耽搁，直到夜晚10时，才有两辆救火车赶到现场。但救火工作处于一片混乱之中。这时风助火势，一片片的房屋在烈火中倒塌，几小时之内，两辆救火车也消失在一片火海之中。
一些市民也参加了灭火战斗。但许多人看见三四十英尺高的冲天大火时，都惊恐万状，一个个地退出了火场。当一座座建筑在熊熊烈火中爆炸时，最后几个人也逃走了。
时速为60英里的劲风从西南面的大草原刮过来，但见烈焰冲天，燃烧的木片在一二百英尺高的空中四处飞舞，火星乱迸，将夜空映得通红。
当那些无家可归的市民们朝西面开阔的大草原上狂奔时，消防队员们向南区冲去。这时，呼啸的烈火正向南冲过芝加哥河，使河对岸形形色色的建筑化为一片火海。这里昼夜灯火通明，是抢劫犯、谋杀犯和娼妓猖獗肆虐的地区。几分钟内，芝加哥市数以千计的恶棍们从妓院、酒吧和赌场中尖叫着冲出来。歹徒们为了争夺财产大打出手。有一个人为保护自己的财产被一伙恶棍用铁锹猛击头部，当场死亡。
大火继续向南区中心烧去，直逼芝加哥市中心。政府办公大楼、商业区、大百货商店、剧院和报社都受到烈火的威胁。消防队队长威廉斯调他手下最好的4辆救火车前去灭火。但高压水龙喷出的水柱在熊熊烈焰中化为一片蒸汽。
救灾的过程中也出现了一些令人感动的场面。当时有一座教堂的尖顶着了火，如不立刻扑灭，大火很可能从这里向南蔓延。但消防车喷出的高压水柱达不到教堂顶尖。这时一个名叫威廉·哈斯克尔的体操运动员跨出人群，脱去外衣，当着数千名旁观者的面，敏捷地朝尖顶爬去。其他一些人也跟在他身后向上爬。他们形成了一道人梯，然后水桶从下面经过一个人一个人的手传给哈斯克尔，这样才扑灭火，保住了那个教堂。
但想象不到的事终于发生了：南边燃烧着的一大块木板被狂风卷起，顺风在空中飞过几百英尺，正巧落在北区一个自来水厂的木屋顶上，摔碎的木片烧着了屋顶、墙顶和地板，不到几分钟，水厂即遭破坏，使各区的救火车陷于瘫痪。灭火的水源被切断，又来不及从河流或湖中汲水，大火迅速向北蔓延，情景不堪入目。有一个目睹当时情景的人后来回忆说：“几十个打扮得俗气的女人，有的穿着睡衣，有的几乎一丝不挂，从一排排房子里冲出来，逃避那迅速蔓延的大火……这些女人有的吓昏了，径直冲到街中心，有的因喝酒或寻欢作乐受到刺激，站在那里嚎叫、诅咒、狂笑，简直就像疯人院中突然放出来许多疯子一样……”
那些有钱的人趁大火尚未烧到家门口，命仆人将名画、珠宝和贵重的衣物装上马车运走。有些人将无法带走的贵重物品埋在地下。那些住在楼上的人来不及将东西搬下楼，只好将一些物品从窗子扔下去，但这些东西有时被歹徒们背走。那些困在楼上无法从着火的楼梯下来的人，只好从三四层楼上的窗子跳下去，有些人伤了胳膊和腿，有些人却当场摔死。一个被困在三楼起火的办公室中的商人将一根绳子拴在窗子上，然后顺绳子慢慢往下滑。但火舌伸向窗口，很快就烧断了绳子。那个商人头朝下栽下去，脑瓜摔裂，脑浆飞溅。
北区火海中惟一安全的地方是那片湖，数以千计的人跑到湖边半岛上。他们跳进将近一人深的水中，逃避灼人的热气。有个男人领全家跑到那里，很快在沙滩上挖了一个大坑，让妻子、两个女儿和一个小儿子躺在里面，然后在他们身上埋上沙子，背火朝湖的方向留出通气口。然后他用水将沙子浇湿，自己跳入湖中，躲避这场灾难。北区在这场火灾中遭受了严重的损失，芝加哥市共烧毁17500座房屋，其中仅北区就占13300座。大火中，芝加哥市保存的最珍贵的历史文件——亚伯拉罕·林肯总统的《解放宣言》的原稿也被烈火焚毁。
1871年10月10日凌晨3时左右，风势减弱，渐渐平息。天空飘下蒙蒙细雨，洒在大火焚毁的芝加哥城废墟上，市民们携带着随身衣物，从大草原和湖边走进荒芜的芝加哥城。