摘要：子宫内膜异位症是临床常见妇科良性疾病，对其病因和发病机制尚不清楚，大量研究表明，子宫内膜异位症的发生与机体免疫应答系统异常密切相关。对内膜异位症患者腹腔微环境和免疫机制的研究成为目前的热点，本文对近几年来有关免疫异常在子宫内膜异位症发病机制中作用的研究进行简要介绍。
关键词：子宫内膜异位症; 细胞免疫; 体液免疫; 细胞因子
子宫内膜异位症(Endometriosis,EMs)是育龄期妇女的常见病和多发病，其发生机制至今尚不清楚。大量研究表明EMs的发生与机体免疫反应异常有关，EMs患者常伴有局部或全身细胞和体液免疫功能异常，尤其是与维护机体自身稳定的免疫监视及防御功能缺陷有关，主要表现为免疫细胞数量和功能异常，自身抗体的产生，细胞因子含量及活性的改变等。
现将近年来对本病的免疫学研究进展综述如下：
1、EMs与细胞免疫
1.1 T淋巴细胞异常
EMs的发病表明子宫内膜细胞成功地在异位种植生长,而与细胞生长及种植关系最为密切的是T淋巴细胞行使的细胞免疫功能。T淋巴细胞按功能成熟可分为:杀伤性T细胞、辅助性T细胞、抑制性T细胞等。在正常情况下,T淋巴细胞亚群中的辅助性T细胞(CD4)和抑制性T细胞(CD8)保持一定的比例,二者之间相互诱导、相互制约,其所形成的T细胞网络对于调控免疫反应和维持免疫自身稳定具有重要作用。辅助性T细胞和抑制性T细胞是免疫调节的中心枢纽,如CD4/CD8比例失调则使机体免疫反应过低或过高,导致不能很好地清除异物抗原发生免疫缺陷,或在清除异物抗原的同时损坏自身组织,形成自身免疫性疾病。
研究发现EMs患者腹腔液中活化的T淋巴细胞比例下降,CD4 /CD8比值增高，提示EMs患者免疫调节功能紊乱,辅助性T细胞功能增强而抑制性T细胞功能降低,致使淋巴细胞过度活化,释放活性介质,是导致异位内膜形成的因素之一。但Gallinelli等[1]报道 EMs患者T淋巴细胞介导的细胞活性降低,CD4/CD8比值降低, EMs患者主要表现为细胞免疫功能低下。
辅助性T细胞按其分泌的细胞因子不同又分为Th1和Th2细胞,T淋巴细胞的Th1和Th2两个亚群与EMs的病理机制有关。有研究发现，Th1和Th2细胞之间的平衡发生改变，偏向Th2，可能因为EMs的免疫防御机制被破坏。目前，对EMs患者Th亚群变化的研究结果尚不一致，对Th1/Th2细胞与EMs的关系仍待进一步探讨。
1.2 自然杀伤细胞(NK细胞)异常
子宫内膜组织能异位种植,并像肿瘤细胞一样广泛播散,可能与机体NK细胞活性异常有关。据报道EMs患者外周血NK细胞数量无明显变化，但其活性显著降低，并与病变严重程度呈显著负相关。NK细胞活性下降致使腹腔内有活性的子宫内膜细胞未能被清除而生长于腹腔内，可能成为EMs发病的重要原因之一。
近年来研究发现NK细胞的活性下降与白细胞介素(IL)-12、NK细胞上的杀伤抑制性受体及细胞间黏附分子-1(ICAM-1)有关。
IL-12是最强的NK细胞激活因子，对NK细胞和T细胞具有显著生物学作用，能促进NK细胞和T细胞的增殖，增强NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的杀伤活性。IL-12的分子结构较独特，是由P35和P40两个亚单位通过二硫键连接起来的异二聚体，异二聚体结构是IL-12发挥生物学功能的基本分子结构，其与受体结合的位点位于P40亚单位上,因此游离的P40亚单位能与IL-12受体结合,但结合后不表现生物活性,故过表达的游离的P40亚单位可与IL-12竞争IL-12受体，导致IL-12与NK细胞的结合能力下降，NK细胞功能受抑制。
另外，游离的P40亚单位还可以通过下调NK细胞上的IL-12受体β1链的表达来实现这种抑制效应。Gazvani等[2]的研究证实了这点，且发现EMs患者腹腔液中游离的P40亚单位水平明显高于对照组，说明IL-12系统的失调与NK细胞的活性下降有关。
杀伤抑制性受体是主要表达在NK细胞和部分T细胞表面的一组糖蛋白受体，能特异识别细胞表面的主要组织相容性复合物(MHC)-I类分子并与之结合而传导负反应信号，从而抑制杀伤细胞的细胞毒活性。杀伤抑制性受体在NK细胞上的表达高低与NK细胞的活性密切相关，研究发现EMs患者末梢血和腹腔液中NK细胞上杀伤抑制性受体表达均明显高于对照组，Maeda等[3]的研究与之一致，证实杀伤抑制性受体表达增高导致EMs患者NK细胞功能的降低，从而可能导致EMs的发生。
ICAM-1是淋巴细胞功能相关抗原(LFA)-1的天然配体，LFA-1是β2整合素家族成员，在所有白细胞上表达。ICAM-1与LFA-1的结合是机体行使各种免疫功能的基础，包括NK和淋巴因子激活的NK细胞介导的细胞毒性。研究发现EMs患者分泌期内膜细胞上ICAM-1的表达较增生期内膜及对照组均低[4]，ICAM-1表达的这种周期性缺陷可能导致NK细胞结合到逆流入腹腔的分泌期内膜上的能力降低，那么NK细胞对其的识别和清除作用相应降低，从而可能导致EMs的发生。
ICAM-1从细胞表面脱落会形成一种可溶形式，即可溶性ICAM-1(sICAM-1),因与ICAM-1有相同的胞外结构而可以与之竞争结合配体，但不产生生物活性，因此能抑制ICAM-1/ LFA-1介导的细胞间的黏附，干扰免疫细胞对靶细胞的识别。研究发现EMs患者末梢血和腹腔液中sICAM-1的水平均高于正常对照组，因此sICAM-1在异位内膜细胞逃避免疫监视、导致EMs的发生中起重要作用[5.6]。
1.3 巨噬细胞(MФ)异常
MФ作为腹腔非特异性免疫的主要组成部分,构成了清除腹腔中抗原的第一道防线,在维持腹腔环境稳定中具有重要的作用。研究表明EMs患者腹腔液中MФ数目和活性增加,同时其产生的生长因子及细胞因子也增加[7]。过去20年对MФ所产生的生长因子及细胞因子在EMs发生、发展的作用也有大量研究报道认为，他们可刺激内膜细胞或组织的生长,通过调节基质金属蛋白酶增加异位子宫内膜的锚定功能,并增加异位子宫内膜的血管形成。同样激活的MФ通过释放细胞因子及生长因子对EMs的发生、发展起重要作用。
2、EMs与体液免疫
对EMs患者自身抗体产生的研究表明, EMs患者外周血中的免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)升高、多克隆B细胞活化、出现多种自身抗体，如抗子宫内膜抗体、抗卵巢组织的自身抗体等滴度都明显升高。这些自身抗体与EMs发病的因果关系,目前尚有争议。关于抗子宫内膜抗体与EMs的关系有大量报道,抗子宫内膜抗体IgM在EMs患者中明显高于对照组。总之,在EMs患者中抗子宫内膜抗体高度表达,但其在EMs发病中的病因学及病理生理学的作用还有待于进一步研究。
3 、EMs与细胞因子
3.1 IL
MФ数量及活化程度的增加,使其产生一系列致炎症作用的细胞因子释放入腹腔中,这些因子可激活白细胞并刺激MФ分泌IL-1、IL-6、IL-8等。IL-1的生物学功能是通过与相应高亲和力受体结合而介导的，大量报道证实EMs患者体内IL-1水平升高，特别在I、II期。另外,EMs均伴有炎症反应，腹腔内MФ刺激产生IL-1β，其在EMs异位病损的新生血管的形成中起重要作用[8]。IL-8是一种重要的MФ分泌的血管生长因子,通过促使新生血管的形成参与EMs的病理过程。
Mulayim等[9]发现IL-8可提高子宫内膜基质细胞与细胞外基质(ECM)间的粘附力,说明IL-8在异位内膜的种植过程中起重要作用。Iwabe和Selam等[10.11]报道腹腔液中的IL-8作为一种潜在的自分泌因素能够促进异位内膜的基质细胞生长。Song等[12]报道EMs患者血清和腹腔液IL-6水平与疾病分期正相关,且随腹腔镜手术后内异灶的清除而有明显下降，提示血液和腹腔液IL-6水平测定可作为EMs监测、随访、治疗效果评价的指标。Szyllo等[13]研究证实,IL-4在EMs患者外周血及腹腔液中显著增高,且与疾病严重程度有关,疾病的晚期其水平较高,而在药物治疗后血清中IL-4水平趋向正常。
此外Gallinelli等[1]对IL-13研究表明，IL-13有调节腹腔液中单核MФ活化的能力, EMs患者腹腔液中IL-13较非EMs患者明显下降,提示在EMs患者IL-13对腹腔MФ作用减弱,缺乏对MФ活化的抑制,导致腹腔MФ数量增加,活化及分泌促炎细胞因子的能力增加,因而有助于EMs的发生、发展。
3.2 肿瘤坏死因子(TNF)
研究较多的是由单核巨噬细胞产生的TNF-α,其与生殖免疫的关系较为重要。许多研究发现EMs及不明原因不孕患者腹腔液TNF-α明显高于对照组,并且随病变程度加重而升高[14]。TNF浓度增加可刺激子宫内膜间质细胞合成IL-1、IL-6和IL-8增加,与EMs的发展呈一致关系。Sakamoto等[15]研究证实TNF-α通过诱导IL-8基因和蛋白的表达可促进子宫内膜间质细胞的增殖。
3.3 干扰素(interferen.IFN)
可分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-ω。IFN-γ在体内由T细胞和NK细胞产生,具有抗肿瘤及免疫调节作用。EMs患者腹腔液中IFN-γ降低,使其清除异位内膜细胞的能力减弱,有助于异位内膜病灶的形成。研究发现在体外IFN-γ-2b抑制细胞增生，并且随着剂量增高而加强(50-2000u/ml)，这可能与IFN活化NK细胞促进其杀伤功能，并诱导MHC-Ⅱ类分子的表达，提高机体液免疫和细胞免疫水平有关，这一发现为EMs的治疗提供了依据。
3.4 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)
EMs患者在位内膜的MCP-1表达增强,并随着病情的严重程度而变化,分泌期的表达量在蛋白质及mRNA水平均高于增殖期。Song等[12]发现EMs患者腹腔液MCP-1蛋白水平升高，从而趋化和活化腹腔液MФ，后者可以分泌多种细胞因子，参与异位内膜的粘连，侵袭和血管形成，从而促使EMs的形成和发展。
3.5 血管内皮生长因子(VEGF)
VEGF是近年来新发现的一种多肽类生长因子，亦称血管通透性因子。Mahnke等[16]发现EMs患者腹腔液及血清中VEGF浓度较对照组明显升高，与疾病的严重程度相关，并呈周期性变化，增生期较分泌期升高明显，而对照组则无此变化。但Gagne等[17]研究发现患者血清中的VEGF含量并不增加，说明VEGF可能在EMs病灶的局部发挥更重要的作用。目前认为VEGF主要来源于腹腔液中激活的MФ，并且其表达直接受到卵巢激素的调节。日本学者研究也发现，EMs患者在位和异位内膜VEGF表达均升高，且红色非透明病灶较红色透明病灶及黑色病灶表现出更高的VEGF活性，并认为不同病灶的组织发生可能存在差异[18]。
3.6 基质金属蛋白酶(MMPs) 及金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)
现研究表明，逆流入腹腔的内膜组织必须降解基底膜和其他的ECM成分才能植入。MMPs是 ECM降解过程中最为重要的一组蛋白酶,几乎能降解ECM的所有成分，其参与众多生理和病理过程。TIMPs家族是一个多基因家族的编码蛋白,是近年来发现的MMPs的天然抑制物。
TIMPs与相应的MMPs酶原及其活化形式结合,抑制MMPs的活性和产生[19]。TIMPs与MMPs之间的平衡关系在调节ECM的稳态发挥了重要作用， MMPs/TIMPs比值是维持机体内环境稳定和ECM完整性的关键因素。近年来研究表明,MMPs和TIMPs参与了EMs的病理过程, 由于EMs妇女的在位子宫内膜缺乏对孕激素的正常反应,导致多种MMPs的表达改变,致使这些组织能够在体内建立异位病灶[20]。
3.7 其他细胞因子
已有研究证实EMs患者腹腔液MФ数量增多,分泌转化生长因子,表皮生长因子,肝细胞生长因子，成纤维母细胞生长因子能力增强,导致腹腔中生血管活性物质增多,使腹壁微血管形成增加,为子宫内膜的异位种植创造了条件。
综上所述，对本病的免疫学研究，为探讨EMs的发病机制、发生、发展开辟了一个新的领域，随着分子生物学的进一步发展和现代医学及其相关实验室的共同努力，可望通过对免疫学的研究，在EMs的治疗方法上有所突破，为未来治疗开辟途径。