全球抑郁症患者已超过三亿。然而，该病的诊断及治疗率仍较低；即便接受到规范的治疗，相当一部分患者的治疗过程也并不顺利。医生必须及早识别那些需要调整治疗方案的患者，并与患者密切合作，促进病情向积极的方向转变。
尽管一部分患者会因治疗费用及可及性等原因调整治疗，但一般而言，调整抗抑郁治疗方案的最主要原因包括以下三点：
1. 症状改善不足。
2. 无法耐受治疗中出现的不良反应。
3. 用药期间病情复发。
美国麻省总医院George I. Papakostas博士认为，上述三个原因导致调整治疗方案看似顺理成章，实则暗藏临床陷阱。以下内容来自其远程会议中的观点，并发表于J Clin Psychiatry：
一、症状改善不足
症状改善不足可分为两种情况，一种是“治疗抵抗”或难治性，另一种是治愈但存在难以接受的残留症状。相比于治愈且无显著残留症状的患者，这两种情况均可升高患者复燃/复发及迁延为慢性的风险，缩短发作间隔，损害职业功能及人际关系，升高共病率、死亡率及自杀率。
尽管目前面向公众的宣传称，抑郁症是一种可以有效治疗的精神障碍，但在实际临床工作中，疗效不尽如人意的情况相当常见。一项纳入182项随机双盲安慰剂对照研究的meta分析显示，尽管每种抗抑郁药治疗时间均≥4周，但仍有近一半患者达不到有效（response）的标准，汇总有效率为53.8%，而安慰剂为37.3%。
另一项纵向自然观察研究显示，即便是抑郁症专科门诊，经过4轮足量足疗程的治疗，也仅有一半的患者达到治愈（remission）标准。每一轮治疗中，只有20-30%的患者可达到治愈，无效率则达到15%-57%，每个时间点都有大批治疗无效的患者，而整个抗抑郁治疗堪称艰难的爬坡过程。
治疗抵抗/难治性
首先需要明确，“无效”和“有效”并非医生及患者主观评定，而是基于针对症状的量化评估。一般而言：
▲ 无效：抑郁症状自基线改善＜25%
▲ 部分有效： 抑郁症状自基线改善25%-49%
▲ 有效：抑郁症状自基线改善≥50%
▲ 治愈：抑郁评定量表在正常范围内（如17项汉密尔顿抑郁量表[HDRS]总分≤7）
在判定患者使用某种抗抑郁药“效果不好”之前，需保证抗抑郁药治疗足量足疗程，尤其是后者。美国精神医学学会（APA）指南建议，除非无法耐受，否则均应保证足量足疗程（一般为4-6周）的抗抑郁药治疗，之后再考虑更换治疗方案。《中国抑郁障碍防治指南》（第二版）同样指出，抗抑郁药治疗一般于治疗的第2-4周起效，一般需要4-8周才能评估患者对某种治疗是部分有反应还是完全无反应。
尽管也有研究显示，抗抑郁药早期应答可部分预测长期疗效，但实际上，相当一部分抗抑郁药治疗失败缘于缺乏足够的耐心，过早地对治疗方案进行了调整，尤其是早期有一定改善（如症状较基线改善20%）的患者。
目前，基于量化的评估已成为抗抑郁治疗的重要原则之一。复诊过程中，医生应在口头问诊的基础上，定期使用同一种量表对患者的症状进行量化评估，以全面判断患者症状是否改善或完全消失。其中，常用的他评量表包括Montgomery-Asberg抑郁评定量表（MADRS）及HDRS，患者自评量表包括16项抑郁症状快速评定量表（QIDS-SR16）及9项患者健康问卷（PHQ-9）。上述量表均比较省时，适合临床使用，关键是可能覆盖常规问诊未能发现的问题。
治愈但存在残留症状
如上所述，“治愈”通常被定义为抑郁症状评分在阈值之下。一些幸运的患者可能获得真正意义上的治愈，即全部症状完全消失或微乎其微，但更多的患者可能会残留个别症状。例如，STAR*D研究的第一轮抗抑郁治疗结束时，三分之一的患者达到了临床治愈，但其中90%残留至少一种症状。若残留症状难以接受，也建议调整治疗方案。
及时针对上述两类患者调整治疗方案，有助于改善患者的临床转归及功能水平。例如，Rush等发现，抑郁的难治程度与日后的复发风险相关：经过更多次治疗才获得治愈的患者更容易复发，而较早获得治愈的患者日后持续处于治愈状态的时间也更长。此外，治愈后残留症状越多，患者复发风险越高。因此，抗抑郁治疗既不可急躁冒进，也不可有“拖延症”，而应在规范评估及治疗的基础上，根据患者当前的状态做出针对性的治疗决策，即“坚定而灵活”。
二、无法耐受治疗中出现的不良反应
患者对抗抑郁治疗的耐受程度至关重要，因为该因素可影响治疗依从性，以及患者客观上使用及维持目标剂量的能力。Hunot等对147名接受抗抑郁药治疗的患者进行了为期6个月的随访。研究结束时，只有19%尚坚持服药，一半人中途停药，其中89%为自行停药，还有9%的患者甚至没有服完第一张处方中的药物。值得注意的是，不良反应是治疗不依从的显著预测因素（P<0.001）。
在患者看来，副作用是评估抗抑郁药治疗好坏的关键因素，医生同样如此。Zimmerman等报告称，患者的某一或某些具体症状是医生选择抗抑郁药的首要考虑因素（52.3%），第二重要的因素则是避免具体的不良反应（48.7%）。
副作用也分三六九等
很多患者在抗抑郁药治疗中出现了不良反应，实际发生率往往远高于临床研究所报告的数据。医生必须了解，其中哪些是最常见的，哪些是对患者困扰最大的，哪些是可能持续较长时间的。
有研究者对401名使用SSRIs的患者进行了电话访谈，结果显示，困倦是最常见的不良反应（38.4%），其次是性功能障碍（33.9%）、口干（33.9%）、头痛（23.4%）。然而，让受访者对不良反应的困扰程度进行评分后发现，性功能障碍排名第一（16.7%），其次为困倦（16.5%）、体重增加（11.5%）、失眠（11.2%）及焦虑（11.0%）。
相比而言，医师应主要关注患者眼中困扰程度更高的不良反应，以评估哪些患者真正需要调整治疗。尽管抗抑郁药的副作用对医生而言并不陌生，但很多医生往往会低估这些不良反应对患者的实际困扰。例如，17种纳入评估的不良反应中，相比于患者本人，医生低估了其中15种的不适程度，如图1。
图1 医生及患者对不良反应困扰程度的态度差异（Hu XH, et al. 2004）
另外，抗抑郁药的很多不良反应可随着治疗的进行而逐渐改善，但也有一些并非如此。同样是上述研究，研究者发现，治疗前2周出现的不良反应中，相当一部分在3个月后仍存在，如体重增加、性功能障碍、震颤、皮疹或瘙痒、水肿等不良反应于治疗后期持续存在的比例高于预期。不过，作为抗抑郁药极为常见的不良反应，恶心是一个例外：治疗最初2周，多达82.9%的患者存在不同程度的恶心，而在之后的随访中，这一比例下降至32.5%，提示这一副作用通常为一过性。
此外，抗抑郁药的认知副作用也较为常见，常见表现包括淡漠、注意力不集中、健忘、找词困难、精神运动迟缓等，发生率超过30%。
当患者表示难以耐受不良反应时，降低抗抑郁药剂量可能是最常见的选择。然而有meta分析显示，相比于维持原剂量，减量会显著损害疗效，表现为复发风险的升高（15.1% vs 25.3%，P=0.001）。此外，很多不良反应并非剂量依赖性。因此，通过降低抗抑郁药剂量改善副作用并不一定可行。
一些副作用相当简单明确，如恶心、胃肠道不适、紧张不安、激越烦躁等，单纯的问诊已经足够。此外，与疗效类似，医生也可借助某些工具评估其他副作用，如失眠，因为失眠既可能是药物副作用，也可能是抑郁残留症状。其他一些较为复杂的症状，如疲乏、认知副作用及性功能障碍，也可使用相应的工具进行评估。对于性功能障碍，相比于依赖于患者自我报告，医生应直接询问。
三、用药期间病情复发
首先，复发也有时长要求：患者须满足抑郁发作的时长标准，即≥2周。然而在此之前，医生及患者应及早关注相关迹象，而维持期内的常规评估有助于监测到这些迹象。
一项为期2年的维持期治疗研究显示，文拉法辛及氟西汀治疗期间的复发率分别为28%和44%；与安慰剂相比，文拉法辛组第一年和第二年的复发率分别为23%和8%，而安慰剂组则高达42%和45%，提示抗抑郁药维持治疗的确可以有效预防复发。2年内，正念认知治疗（MBCT）在推迟抑郁症复发方面不优于抗抑郁药。
早期识别病情的恶化，并对治疗方案进行调整，有助于患者社会心理功能的改善。例如，Furukawa等发现，从治愈到康复（连续两个月处于治愈状态），再到持续康复期（连续6个月处于治愈状态），患者的社会心理功能均呈持续改善的趋势；然而，若发现苗头而不及时干预，并发展为典型的复发，则可能前功尽弃。