在靶向药物I期肿瘤临床试验中，DLT的定义与挑战
在探索靶向药物临床试验的前沿，剂量限制性毒性(DLT)的定义标准与传统化疗药物有所不同。化疗时代，DLT的确定主要基于血液学毒性，如中性粒细胞减少和血小板减少。然而，靶向药物的毒性谱则更为复杂，非血液学毒性可能更为显著。
化疗药物剂量选择通常遵循剂量-疗效的线性关系，寻找最大耐受剂量(MTD)作为推荐起始剂量(RP2D)。而靶向药物的剂量-效应曲线可能呈现出平台期，这要求我们在定义DLT时更加谨慎。长期慢性毒性对靶向药物尤为重要，因为它可能对患者生活质量产生持久影响，因此在剂量选择时需要充分考虑这些因素。
一项针对111个靶向药物在155个I期临床试验的深入分析揭示了DLT定义的多样化。在这些研究中，共涉及825个毒性项目，其中血液学毒性涉及309项，非血液学毒性516项。最常用于定义DLT的血液学毒性项目包括“非特指的血液学毒性”，如中性粒细胞和血小板减少，而非血液学毒性则以“非特指的非血液学毒性”为主。
在毒性严重程度上，大多数血液学DLT项目达到NCI CTCAE 4级，而非血液学毒性则3级和4级更为常见。例如，3级中性粒细胞减少仅在6%的研究中被视为DLT，而在非血液学项目中，3级毒性被广泛视为DLT的阈值。
定义中还考虑了毒性持续时间，如中性粒细胞减少和血小板减少需满足一定天数才能被视为DLT。然而，DLT的初始定义与最终评估有时并不一致，这提示我们需要在研究设计中明确毒性评估期和毒性分级标准。
为了减少试验间的异质性，建议在DLT定义中增加透明度，如明确评估期、毒性严重程度的绝对和相对基准、最低持续时间要求、可逆性以及可能的治疗延迟和剂量调整。这些措施有助于确保在靶向药物临床试验中，DLT的定义更为一致和科学。
深入理解DLT的定义对于优化靶向药物临床试验至关重要，它不仅影响患者的治疗选择，也对药物开发和临床实践产生深远影响。让我们共同关注医药领域的最新进展，探索更精准的治疗方案。
参考文献：
Le Tourneau C, Razak ARA, Gan HK, 等. Heterogeneity in the definition of dose-limiting toxicity in phase I cancer clinical trials of molecularly targeted agents: a review of the literature. Eur J Cancer. England; 2011;47:1468–75.