下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是临床常见病、多发病[]。众所周知，其危害大，远期并发症发生率高，例如常遗留血栓形成后综合征(post-thrombotic syndrome，PTS)，严重影响患者生活质量，更有甚者，因并发肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)造成猝死。DVT的治疗目的是预防PE，恢复静脉通畅性，防止DVT的复发，最大限度地保持静脉瓣膜的功能，以减少PTS的发生。目前临床常用的治疗方法有抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗、手术取栓等治疗。本文主要就各种抗凝药物如何选择，以及抗凝治疗疗程如何确立做一简要探讨。
1、临床常用抗凝药物
目前临床上抗凝治疗药物主要有肝素即普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子量肝素(low molecular weight heparins，LMWH)、维生素K拮抗剂(华法林)和新近颇受关注的新型口服抗凝药物等。
1.1.普通肝素(UFH) UFH是从猪的消化道或牛肺中提取的一种黏多糖, 分子量在3000-30000道尔顿。UFH的抗凝作用可以防止继续形成新的血栓，同时还通过加强纤溶酶原活化素(PA)的作用激活纤溶酶，启动纤溶过程从而溶解已形成的血栓。此外UFH还可以保护血管内皮细胞，起到稳定和防止内皮细胞脱落的作用。
使用UFH的不良反应为出血, 发生率约5％-10％，与用药剂量和给药途径有关。使用UFH时若出现出血, 应根据严重程度减量或停药。必要时以最后一次UFH用量为准用鱼精蛋白1mg对抗100U UFH比例静脉注射。另一不良反应为肝素诱导的血小板减少症( heparin induced thrombocytopenia，HIT) ，发生HIT后应该立即停用UFH, 改为直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班[] 、或新型口服抗凝药物如拜瑞妥等。
1.2.低分子量肝素(LMWH) LMWH是通过裂解UFH制成的分子量较小的肝素，平均分子质量约为4000-6500道尔顿。皮下注射后生物利用度高，在体内的半衰期约为150min，作用时间长达24h。LMWH主要通过肾脏排泄，因此对于肾功不全的患者应该慎用。LMWH血小板减少、致敏的发生率更低。LMWH一般不需要监测，但对于晚期肾病、病态肥胖或妊娠者建议每4h测量因子Ⅹa水平1次,每日2次用药者抗因子Ⅹa的浓度应调整在0.6～1.0 IU/mL ,每日1次用药者其浓度应控制在1.0～2.0 IU/mL。目前一般推荐按100IU/kg体重，每12h一次皮下注射。LMWH也可以通过使用鱼精蛋白来中和, 用法与用量与中和UFH相同。
1.3.维生素K拮抗剂(华法林) 华法林是一种双香豆素衍生物，其在体外无抗凝作用，华法林主要起到抑制新的血栓形成，对已形成的血栓无溶栓作用。口服后经胃肠道吸收迅速而完全。华法林的抗凝作用取决于功能性Ⅹ因子和凝血酶原水平的降低程度，这两个凝血因子半衰期分别为24和72小时，因此抗凝作用存在延迟。对于血栓已经形成或者有血栓形成高风险的患者，口服华法林的初期，往往同时应用快速起效的抗凝剂来进行桥接，如肝素或LMWH等。
华法林的抗凝作用受到遗传、饮食、药物以及各种疾病状态的影响，个体差异较大，膳食中的维生素K摄取量的变化也可以影响华法林的活性，因此，其治疗窗比较窄，需定期监测凝血功能指标，调整用量，通常监测凝血酶原时间INR。对于大多数适应症的患者来说，华法林用量以INR在2-3之间为标准，但人造心脏瓣膜的患者INR建议在2.5-3.5之间。华法林用量应个体化制定，通常初始剂量为2.5-5mg，因Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ约3天后耗尽，才开始显示出抗凝效果，故需重叠应用UFH或LMWH等快速起效抗凝剂至少5天，监测INR调整用药。华法林的主要并发症为出血，其可通过胎盘，并致畸和导致神经系统异常，流产和死胎率高，因此孕妇禁用。
1.4.新型口服抗凝药物(直接Ⅹa因子抑制剂) 利伐沙班(Rivaroxaban)，是一种高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa中断内源性和外源性的凝血途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，且可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，但对血小板聚集没有直接作用。
欧洲心脏病学会(ESC) 2010年会上公布了利伐沙班治疗急性有症状DVT患者的EINSTEIN-DVT III期临床试验[]，纳入3449例急性近端DVT、但无肺栓塞临床证据的患者，持续治疗3个月、6 个月或1 2 个月。试验结果证实利伐沙班没有肝脏毒性作用，不良事件少见，利伐沙班预防静脉血栓栓塞事件的效益不劣于标准治疗方案(先给予LMWH，然后过渡到华法林长期维持治疗)，安全性与标准治疗相当。扩展实验EINSTEIN-EXT，是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性研究，入组已在EINSTEIN VTE研究中完成6或12个月利伐沙班或VKA治疗的确诊症状性DVT或PE患者，治疗6个月或12个月。实验结果：再发性VTE相对危险度下降82％ (HR=0.184; p0.0001) ，绝对危险度下降5.8％ ，大出血事件发生率低(0.7％; p=0.11; NNH大约是139) ，疗效和安全性结果不受患者体重及肌酐清除率影响，临床相关的非大出血事件发生率有适度增加(5.4％ vs 1.2％; p0.01)，无肝脏毒性的表现。
2、抗凝药物的选择
在DVT抗凝治疗中，UFH临床最为常用，起效快，经济，但缺点是需要监测，出血风险高，同时需要注意HIT的发生。LMWH的抗凝疗效等同甚至优于UFH，出血和死亡等不良反应发生率低，安全性明显优于普通肝素。LMWH对APTT影响较小，无需常规监测，很少导致HIT及过敏反应，可缩短住院时间。与UFH相比，LMWH可明显抑制肿瘤的转移，延长患者生存时间，对于监测不便或者需要长期抗凝治疗的肿瘤患者更为适宜。而新型口服抗凝药物因无需监测凝血指标、安全性高，服用方便等特色，对于监测不方便、出血危险性高以及不能耐受皮下注射的患者可以优先考虑选择。关于DVT抗凝药物的选择，中华医学会血管外科学组(2012年)概括性的建议：
①急性期DVT，建议使用维生素K拮抗剂(华法林)联合LMWH或UFH;在INR达标且稳定24h后，停LMWH或UFH。也可以选用直接(或间接)Ⅹa因子抑制剂。
②高度怀疑DVT者，如无抗凝治疗禁忌症，在等待检测结果期间可行抗凝治疗，根据确诊结果决定是否继续抗凝。
③有严重肾功能不全的患者建议使用UFH。而在具体临床工作中常需根据患者具体情况个体化选择，例如高龄患者、监测国家标准化比率(INR)不便者或合并恶性肿瘤患者，选用低分子量肝素可能更安全、便捷。而新型口服抗凝药物，在使用的便捷性上更易于患者接受。
3、抗凝治疗疗程的确定
3.1. DVT、PE的复发 临床上虽经标准系统的抗凝治疗，DVT、PE(venous thromboembolism，VTE)的复发并非罕见。Prandoni P等 []报道了大样本长期随访的队列研究结果。共入组1626例患者，平均随访50个月，其中最长随访期达10年。研究排除了伴有癌症、VTE病史及其他需长期使用抗凝药物指征的患者。研究定义继发VTE为至少存在一种下述危险因素：3个月内妊娠或分娩;3个月内腿部外伤、骨折或外科手术;因慢性内科疾病需长期卧床。研究定义原因不明VTE为无上述危险因素的VTE。其中，原因不明VTE患者占53.1％。抗凝治疗3个月或不足3个月的患者占1/3，抗凝治疗3-6个月的患者约占1/2。随访结果：1年、5年、10年累积复发率分别为11％、29.1％、和39％。将原因不明VTE与继发性VTE进行对比分析显示：1年累积复发率15％ vs 6.6％，5年40.5％ vs 16.1％，10年52.5％ vs 22.5％。对研究中的所有患者的数据进行分析结果显示易栓状态、较短的抗凝疗程(不足6个月)和年龄是VTE复发的独立危险因素。该研究提示我们：
① VTE易于复发，值得认真关注;②随着停用抗凝治疗时间的延长，VTE复发率显著增加，因此值得我们关注的是抗凝治疗疗程多久才为合适?
3.2.抗凝疗程 正如上文所述，抗凝治疗的疗程一直是困扰临床工作的问题之一。为此，2012年中华医学会血管外科学组给出了概括性的建议：
①对于继发于一过性危险因素的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂3个月;
②危险因素不明的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂6～12个月或更长;
③伴有癌症并首次发生的DVT，应用LMWH3到6个月后，长期使用维生素K拮抗剂;④对于反复发病的DVT患者和易栓症患者，建议长期抗凝，但需定期进行风险 效益评估。
3.3.应个体化确定抗凝治疗疗程 虽然，关于抗凝治疗疗程，中华医学会血管外科学组给出了概括性的建议，但在临床工作中，有些具体问题仍仍缺乏可操作性的细则。为此，笔者查阅了截至目前能检索到的临床随机对照研究(表1)。以指南为基础，综合上述研究结果以及笔者自身的临床经验，笔者提出如下建议，供参考：对于所有近端DVT及PE的患者，抗凝疗程至少为3个月，其中：
①继发于手术性风险等因素的所有部位的VTE，抗凝治疗3个月;
②继发于非手术性、临时性风险因素的DVT或PE患者，抗凝治疗3个月;
③无残余静脉梗阻，且D二聚体持续阴性的不明原因的近端DVT的患者，抗凝治疗3个月;
④对于临床预测复发可能性低的不明原因的近端DVT的患者，抗凝治疗3个月;
⑤对于目前血流动力学稳定，无右心功能不全，临床预测复发可能性低，及持续性D二聚体阴性的不明原因孤立性PE的患者，抗凝治疗6-12个月;
⑥伴有永久性严重危险因素的患者，不明原因VTE且临床预测复发可能性高的患者，不明原因VTE且D二聚体持续阳性，持续存在残余静脉梗阻的患者，需要长期抗凝(定期评估出血风险，决定抗凝疗程);
⑦PE且伴有慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者，需要长期抗凝(定期评估出血风险，决定抗凝疗程)。
结语：DVT为临床常见病、多发病，且易于复发，临床危害大。抗凝治疗为DVT最基本的治疗措施，充分了解常用抗凝药物的特性，是临床以安全、有效、经济、方便为指针个体化选择的基础。而综合多因素个体化确定抗凝治疗疗程，是预防VTE复发，使患者长期获益的关键。