公元前196年，叛乱逆流达到顶点。先是正月韩信利用高祖出征的机会，想在长安发动叛乱。由于有人告密，吕后和相国萧何将韩信诱入宫中处死，并灭其亲族。3月，梁王彭越手下告他谋反，高祖将彭越废为平民，流放蜀地。彭越流放途中遇见吕后，就求她向高祖说情。吕后假意答应，将彭越带到长安，对高祖说让彭越这样的人去蜀地是自留祸患，应该斩草除根，高祖于是改判彭越死刑并灭其全族。7月，淮南王英布反，这是高祖在位期间规模最大的一次叛乱，已经61岁的高祖再次率军亲征，平定了叛乱。
高祖因为在讨伐英布时受了箭伤，终于不治，于公元前195年4月，病逝于长乐宫。高祖死后，葬在长陵，高祖是他的庙号。