明王朝经明光宗的短命和明熹宗的错庸使得国势进一步下滑。企图挽救明王朝灭亡的明思宗即位后，虽然有所作为，勤政有加，但内忧外患纷至沓来，而对这样一个积重难返的局面，明思宗朱由检已没有能力驾驭这种江河日下的形势了。
内阁首辅张居正死后，明神宗就开始荒于政事。李太后年纪渐大，对明神宗也实在无力再管束。万历十七年（1589）元旦，明神宗以日食为由免去元旦朝贺。万历十七年十二月，大理寺左评事雒于仁上疏，称明神宗沉湎于酒、色、财、气。阁臣王家屏次日再上一本，自请罢官。最后明神宗竟三十年不上朝，只在万历四十三年（1615年）勉强到金銮殿上亮了一次相，许多朝臣都没见过皇帝一面，经过这一时期明朝的国力进一步衰退。
而此时的努尔哈赤率领的女真族却崛起于东北地区，以后成了明朝的大患。
明神宗久未立储，成为朝臣争执之端，无意中亦成为东林党议上肇始。万历二十二年（1594），欲立郑贵妃所生子朱常洵为太子，廷臣则普遍请立皇长子朱常洛为太子，故朝廷出现国本之争。吏部文选郎顾宪成力争“无嫡立长”，触犯明神宗。首辅王锡爵将辞官，顾宪成推举王家屏代为首辅，王家屏也是立长派，顾宪成因此再次触怒明神宗被革职还乡。
万历三十二年（1604年），吏部郎中顾宪成因为得罪了皇帝而被革职，他与高攀龙、钱一本等在家乡无锡东林书院讲课，“讲习之余，往往讽议朝政，裁量人物”，常常和东林书院中人谈论朝政得失，他们渐渐形成了一个在野集团，被称为“东林党”。
万历三十三年（1605年）东林党人杨时乔与左都御史温纯主持乙巳京察，距癸巳已十二年，期间爆发了“伪楚王案”，形成沈一贯与沈鲤两大集团的斗争，沈鲤借机贬谪浙党官员给事中钱梦皋、钟兆斗及御史张似渠、于永清，沈一贯则称病闭门家居，最后内阁只剩朱赓一人，叶向高曾说“廊庙空虚一也；上下否隔二也；士大夫好胜喜争，三也；多藏厚积必有悖出之衅四也；凤声气习日趋日下莫可挽回，五也”。
万历三十九年（1611年）辛亥京察，由年届八十的吏部尚书孙丕扬主持，徐绍吉、周永春等策划倾覆东林，被吏部右御郎王图制止。这时期朝廷的党争形成南党和北党之争，互相攻击，京畿道御史徐兆魁说：“东林所至，倾动一时，能使南北交攻，角胜党附”。 日后阁部大臣，长久缺员，万历帝亦置之不理， 叶向高先后上疏百余次，力陈：“今自阁臣至九卿台省，曹署皆空，南都九卿亦只存其二”，“陛下万事不理，以为天下长如此，臣恐祸端一发不可收也”。吏部尚书孙丕扬曾推荐沈鲤、郭正域、顾宪成、赵南星、高攀龙等，神宗一概不理。
万历四十五年（1617年）浙党吏部尚书郑继之主持丁巳京察，是神宗朝最后一次京察，齐 、楚 、浙 三党大肆斥逐东林党人。至此朋党之争，愈演愈烈。
泰昌元年（1620年）的移宫案中，杨涟、左光斗等东林党人拥立太子朱由校继位有功，赵南星、高攀龙、顾大章、夏嘉遇、周宗建等重新启用。天启三年（1623年）东林党人主京察，又逐齐楚浙党，明末考核京官的制度成为党争的工具。明末国子祭酒倪元璐说：“其始天子静摄，听臣工群类之自战而不为之理，所谓鼠斗穴中，将勇者胜耳。故其时其血玄黄，时胜时败”。
天启三年（1632年）京察，赵南星掌吏部，力斥浙党、齐党、宣党等三党官员亓诗教、赵兴邦、官应震、吴亮嗣等“先朝结党乱政”，议当罢黜。
万历三大征是中国明代万历年间平息叛乱的宁夏之役、播州之役和支援朝鲜抗击日本侵略的朝鲜之役的统称。 宁夏之役。即镇压哱拜之乱。 哱拜原为蒙古族人，嘉靖年间降明，积功升都指挥。万历二十年二月，纠合其子哱承恩、义子哱云及土文秀等，嗾使军锋刘东旸叛乱，此后东旸自称总兵，以拜为谋主。明廷特调副麻贵驰援，又调李如松为宁夏总兵，以浙江道御史梅国桢监军，统辽东、宣、大、山西兵及浙兵、苗兵等进行围剿。将宁夏城团团包围，并决水灌城。叛军失去外援，城内弹尽粮绝，同时内部发生火并，哱拜之乱全部平息。 播州之役 播州位于四川、贵州、湖北间，山川险要，广袤千里。自唐杨端之后，杨氏世代统治此地，接受中央皇朝任命。明初，杨铿内附，明任命其为播州宣慰司使。万历初为播州宣慰司使，骄横跋扈，作恶多端，并于万历十七年公开作乱。明廷起用前都御史李化龙兼兵部侍郎，节制川、湖、贵3省兵事，并调刘綎及麻贵、陈璘、董一元等南征。二十八年，征兵大集，二月，在总督李化龙指挥下，明军分兵八路进发。六月，明军入城，播州平。后分其地为遵义、平越二府，分属四川、贵州。 朝鲜之役。即援朝逐倭（日本）之战。 万历二十年，掌握日本大权的丰臣秀吉命加藤清正、小西行长率军从对马攻占朝鲜釜山，又渡临津江，进逼王京（汉城）。朝鲜国王李昖沉湎酒色、弛于武备，军队望风而溃。朝鲜八道几乎全部沦陷。在这种形势下，明廷应朝鲜之请，出兵援朝。十一月，战争基本结束。3次战役虽取得胜利，但也使明王朝的人力物力遭受巨大损失，成为导致明代灭亡的重要原因之一。
“三大征”是万历当政的48年中唯一可圈可点的政绩，这之后万历就隐居深宫倦理朝政，做了二十多年的“隐居皇帝”。
万历四十六年、后金天命三年（1618）四月，爱新觉罗·努尔哈赤以“七大恨”告天，正式叛明。万历四十七年（1619）三月，明军与后金战于萨尔浒，当时明军援辽之师大集，恰遇叶赫告急求援，明兵部左侍郎兼右佥都御史、经略辽东杨镐遂于二月在辽时誓师，期借此消灭后金，解除东北边防威胁。由于明朝指挥失当，明军进入伏击圈，前后夹击，全军覆没，朝鲜援军亦投降。这次萨尔浒大战，明军损失惨重，后金军势大振，又于六月、八月先后攻陷开元、铁岭，马林战死。从此，后金与明之间攻守之势逆转，后金兵开始了长驱直入征讨明朝的掠夺之战。 红丸疑案
万历四十八年（1620）七月，明神宗去世。八月，朱常洛即位，改元泰昌，是为明光宗。
他在登基前的七月廿二日及廿四日，俩次发内帑共计一百六十万两，赏赐在辽东前线明军并重用名将熊廷弼对抗后金的崛起，缓解萨尔浒之役后前线的困境。光宗也相继重用东林党人使朝政转危为安，但仅仅过了1个月，朱常洛因病服用鸿胪寺丞李可灼所进红丸而死，史称“红丸案”。但光宗在十多年不得其父宠爱下登位，心理高兴有余一口气收下郑贵妃向他进献8位美女。由于纵欲过度不久病倒，太监崔文升进以泻药，连泻三四十次；八月二十九日，又因服用李可灼的红丸，九月一日五更时猝死，时年39岁。 阉党干政
泰昌元年（1620）九月一日，明光宗病逝，年已16岁的皇长子朱由校即位，下诏改元天启，是为明熹宗。
明熹宗即位后，魏忠贤开始得志。天启三年（1623）十二月，魏忠贤受命提督东厂，一时厂卫之毒流通天下。一大批不满魏忠贤之官员士子惨死狱中；一大批无耻之徒都相继阿附于他，其中有“五虎”、“五彪”、“十孩儿”、“四十孙”之号；更有一批阿谀之臣到处为他修建生祠，糜费民财数千万。他自称九千岁，打击异已，专断国政，以致人们“只知有忠贤，而不知有皇上”。天启七年（1627），朱由检即位后，大力惩治阉党，治魏忠贤十大罪，命逮捕法办。他得悉后自缢而死。至崇祯二年（1629年），其余党也被彻底肃清。
而此时的明朝正是国家内部饥荒频传，民变不断，外患持续，明朝已经陷入风雨飘摇之境地。
天启七年（1627）八月，明熹宗病逝于乾清宫，临终遗诏：“以皇五弟、信王由检嗣皇帝位。”朱由检当天傍晚入宫，第三天即皇帝位，诏明年为崇祯元年，这就是明思宗。
朱由检即位后，首要任务是从魏忠贤手中夺权，而此时的魏忠贤则由于熹宗早亡而失去了靠山，虽然手中仍有相当势力，但不敢如以前那样骄横。 九月，魏忠贤请辞东厂职，朱由检没有批准；他又“乞止生祠”，但只被允止少许。十月以后，魏忠贤集团内部分化，有人弹劾魏忠贤之罪。朱由检不失时机地向魏忠贤开刀，他先是下令安置魏忠贤于于凤阳，继而又下令逮捕。魏忠贤闻悉后自缢而死。由此，朱由检真正掌握了国家大权。 满清的崛起和对明朝的骚扰 参见：丁卯胡乱、丙子胡乱、己巳之变
天启六年（1626）努尔哈赤败回沈阳。后治疗无效而死。皇太极即后金汗位。皇太极即位以后，调整满汉关系，使他治下的汉人各安本业。他在改汗为帝之后不久，即崇德元年（1636）东征朝鲜，即消除了对明战争的后顾之忧，又扩充军事实力。皇太极采取的这些措施，也迅速巩固了自己的统治。
崇祯二年（1629年）皇太极改采绕道长城以入侵北京，袁崇焕紧急回军与皇太极对峙于北京广渠门。经六部九卿会审，最后杀袁崇焕，史称己巳之变。其后皇太极多番远征蒙古，终于在六年后（崇祯八年）彻底击败林丹汗，次年在盛京称帝，改国号为大清，并且五次经长城入侵明朝直隶、山东等地区。当时直隶连年灾荒疫疾，民不聊生。辽西局势亦日益恶化，清军多次与明军作战，最后于1640年占领锦州等地，明军主力洪承畴等人投降，明朝势力退缩至山海关。 内地农民起义爆发 参见：李自成、大顺政权、大西政权
明朝中期之后时常发生农民起事，崇祯时期本身朝政混乱与官员贪污昏庸；与后金的战争带来大量辽饷的需求以及清兵的掠夺；以及因为小冰期气候变冷，农业减产带来全国性饥荒，这些都加重明朝百姓的负担。
崇祯三年（1630），李自成跟随“闯王”高迎祥起义，号为“闯将”。崇祯九年（1636）八月，高迎祥在战斗中被俘牺牲，李自成被推为闯王。经过九年多来的南征北战，这时的李自成已是农民军的领袖。他率领的部队坚甲铁骑，逐渐成为各路起义军中一支举足轻重的队伍。
崇祯十七年（1644）三月，大顺军会师北京城下。李自成指挥大军环攻九门。大顺军将士架飞梯奋力攻城，攻占外城。与此同时，太监曹化淳献彰义门投降。崇祯帝听到城破，立即命其3个儿子更衣出逃，逼周皇后自缢，剑砍长女乐安公主手臂，又杀妃嫔数人，然后换上便服，携太监王承恩等数十人，出东华门，企图出逃，没成功，又返回宫内。十九日清晨，李自成军攻破内城。崇祯帝亲自响钟召集百官，竟无一人响应，崇祯帝见大势已去，便与太监王承恩入内苑，对缢于煤山（景山）寿皇亭树下，明朝至此宣告灭亡。
李自成攻克北京后，纵容部将在京城内不惜重刑相逼大肆搜刮遂失民心，又没有及时应对驻守山海关明将吴三桂，结果走投无路的吴三桂引清军入关。四月二十一日，李自成亲率部队攻吴三桂，失败。四月二十九日，李自成在武英殿匆匆即皇帝位，深夜便焚烧宫殿与九门城楼，向西撤退。大顺军仅在北京驻扎四十一日。之后，大顺军接连内讧，战斗力大损，与清军交战时也连连失败。
五月初二，清摄政王多尔衮进京。为安抚汉人笼络民心，多尔衮下令礼葬崇祯帝，臣民服丧三日。十月，顺治帝进北京。北京开始成为清朝的都城。
