市南区建置始自德国侵占青岛时期，所辖区域却有较长的历史，早就汇入了青岛历史的主流。从明初以来，一直以优越的区域优势在政治、军事、商贸、旅游、居住诸领域居统领地位。
1897年在德国胶澳当局制定的青岛第一个城市规划中，市区选址于青岛西南海岸与山丘之间较平坦的地段，正当胶州湾入口。南面是青岛湾，由西侧伸入海中的团岛和汇泉角控制湾口，这个范围正是今市南区辖区的大部分和今市北区一部分，更是青岛风光最秀美处。新市区被命名为“青岛”。青岛作为一个城市政区的名称首次出现于记载。德国占领者在这个范围构筑了行政机关、经济贸易区、别墅和浴场区，以为他们行政、游乐之用。
至1913年，青岛市区华籍人口已达161140人，初步接近一座中等城市的人口数量，各项城市设施逐渐齐全，形成了个性鲜明的城市风貌，步入当时中国重要城市行列。
1914年日本第一次侵占青岛后，将占领区划分为青岛区和李村区，今市南区位于青岛区。
从1914年日本第一次侵占至1949年6月2日，由于青岛接连遭遇侵略者掠夺、奴役、军阀压榨、官僚资本的独占和控制，城市发展步履艰难。只是在1931年12月16日东北海军司令沈鸿烈兼任青岛市市长以后，尽管青岛经济仍被外国资本主要是日本资本所左右，但由于青岛离战乱地区较远，社会局面相对稳定，青岛市政当局注重提倡国货运动，市政建设、港口建设和文化教育等社会事业等有一定发展。在当时的位于市中心第二区（今市南区辖区内）的第四公园处（今老舍公园，安徽路）建立了银行中心，新建、扩建了市礼堂、栈桥，1933年在新建的汇泉体育场举办了规模较大的第十七届华北运动会。
1946年南京国民政府第二次统治时期，青岛以警察区划为市南、市北、台东、四沧、李村、夏庄、海西7区。以保甲区划为12个区（其中市区4个、乡区8个），市区包括市南、市北、台东、台西4个区。
1949年6月2日，青岛解放以后，市南区开始进入新的历史发展时期。进入社会主义现代化建设新时期后，改革开放，东部开发，迎办奥运，使市南区经济持续快速健康发展，城市建设步伐加快，社区建设不断深入，科教兴区战略全面实施，民主法制建设更加健全。
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