什么是肉毒毒素和治疗原理?
肉毒毒素(botulinum toxin,BTX)是G+厌氧芽胞肉毒梭菌产生的噬神经蛋白。早在19世纪末人们就发现了肉毒毒素,1946年Schantz EJ 提纯出肉毒毒素结晶,1973年Scott医生首次用动物实验证实了BTX-A有麻痹眼外肌的作用,1979年Scott首次在眼肌电仪的监测下将肉毒毒素注入志愿者过度收缩的眼肌,成功地纠正了斜视,这些先驱研究证实了A型肉毒毒素能安全、有效地用于治疗肌肉失调。
除用于斜视外,Scott等又开始了对肌张力障碍诸如眼睑痉挛的治疗研究,后来又拓展至其他面部肌张力障碍、痉挛性斜颈、肢体肌张力障碍的治疗(如脊髓损伤、中风后的肢体肌肉痉挛、脑瘫儿童的痉挛状态等)、脊髓损伤引起的神经原性膀胱、直肠括约肌痉挛,以及通过抑制汗腺的分泌来治疗腋臭等功能。
目前是康复医学领域缓解中风、脑瘫、脑外伤、脊髓损伤等上运动神经元损伤所致的肌痉挛的首选方法之一,并能有效地改善患者的运动功能、生活自理能力。
BTX-A选择性地作用于外周胆碱能神经末梢,在神经肌肉接头处(即突触处)作用最强。肉毒毒素作用在运动神经终板的突触前膜,阻断乙酰胆碱释放到突触间隙中;神经终板逐步发生变性死亡,导致受累的神经不能刺激支配肌肉的收缩,使肌肉暂时性的力量减弱或麻痹。肉毒毒素有效作用时间一般是在3-14天之内的到达,阻滞作用可持续数3~6个月,当运动神经末梢旁生新芽,形成新的运动终板,并取代死亡的神经终板时,肌肉重新获得神经支配,并逐渐恢复功能或又重新出现肌痉挛状态。
A类型肉毒杆菌毒素(BOTOX)是一种治疗年幼脑瘫儿童痉挛状态的有效方法之一。脑瘫患儿足尖行走,早期是由于小腿肌肉痉挛造成的,故患儿不可能在行走时将足跟着地。肉毒素可阻止神经与其靶肌肉之间信号传递,减少痉挛肌的过度僵硬。
BOTOX局部作用于肌肉,克服僵硬,使发育中的肌肉可以更加正常的成长和有效地进行康复治疗,增加痉挛肌的长度,减少挛缩的危险,减少外科手术的需求,增加正常肌肉生长发育的机会。虽然,注射3~6个月后,肌肉痉挛状态可能会重新出现,但肉毒素注射不是单纯为了降低肌张力,而是为了在注射后,重新获得和提高,肌群因为肌张力障碍而丧失的功能,所以注射后正规的康复治疗非常重要,即使痉挛状态可能重新出现,但会减轻,患儿的运动能力和肌力会有很大的改善。
肉毒毒素安全吗?
A型肉毒毒素是一种毒素,最初发现就是因为人们误食了变质的香肠,由于摄入大量的肉毒毒素而致死。目前推算A型肉毒毒素的使用极限为LD50 约为40单位/千克,即60公斤的人为2400单位,不过目前在临床应用的量非常小,因此是很安全的。
A型肉毒毒素治疗是安全的,尚无致畸的报告,但是毕竟经验有限,因此,妊娠或哺乳妇女不建议使用BTX-A。患有神经肌肉疾病,特别是那些影响神经肌肉接头的,如重症肌无力患者不能使用肉毒毒素。而过敏体质及对该药品过敏者、注射局部有感染或皮肤破损者、发热和急性传染病患者、严重脏器疾病患者均应为肉毒毒素注射的禁忌。
因氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素等)能加强肉毒毒素作用,使用肉毒毒素期间应禁止使用上述抗生素。另外肉毒毒素期间禁用胆碱脂酶拮抗剂、琥珀酰胆碱、箭毒样去极化拮抗剂、硫酸酶、喹尼丁、钙离子通道阻滞剂、林可霉素、多粘菌素等药物。
肉毒毒素注射当时一般无任何作用,发挥药物作用的时间需要3d至2周,因此不能过早判断治疗剂量是否不足。同时由于重复注射可造成免疫抵抗,因此不宜在注射后3个月之内追加注射,以免影响重复注射效果。一般认为3个月后治疗效果减弱时可以重复注射,此时重复注射BTXA一般仍可出现疗效,而重复注射不会发生积蓄中毒。
注射后局部用冰敷;注射后局部轻轻压迫而不要按摩,在注射后的2~3小时内不要按摩局部;注射后肌肉主动收缩活动和电刺激有利于药物内化,提高药物作用。因此应该鼓励患者在注射后加强功能锻炼,而不需要休息制动。
来自20个RCT和2项荟萃分析的证据说明,用肉毒毒素治疗,肌张力明显下降,被动功能改善(减少损害,提高参加活动的能力)。越来越多的证据说明,减轻痉挛可改善主动功能,即减少活动限制。
迄今为止,虽然还没有随机的临床试验,但据报道,通过减轻膝关节僵硬步态,可改善功能。降低肌张力可提高进行功能训练的可能性。因此用肉毒毒素有利于改善功能,重复使用肉毒毒素可明显改善活动能力,改善运用患肢的能力,降低护理人员的负担,是解除肌痉挛的有效方法。
肉毒毒素的副作用
肉毒毒素注射治疗可能会有一定的并发症和副作用,常发生在治疗后3~5天,当然这些副作用都会随着时间而减轻,直至消失,一般在2~4周逐渐消退。
常见的有皮肤过敏,产生皮疹;注射部位麻木、疼痛;注射部位出血、血肿;“感冒样”症状;临近肌肉无力;极少数病人可发生过敏性休克。脑瘫的孩子对肉毒毒素注射大多有很好的耐受性。但是,有些孩子可能会在注射后的头几个星期出现轻微和暂时的副作用,如注射部位疼痛,最常见的副作用是一种软弱的感觉,很少有儿童会遇到腿抽筋和发烧,也有儿童大腿注射后发生临时尿失禁和便秘,但很少发生。
再次注射治疗,孩子的反应会减弱。
怎样实施BOTOX?
在对痉挛型脑瘫患儿实施肉毒毒素注射治疗前,应详细检查患儿,以确保合适的儿童接受治疗,并制定治疗方案。
用肉毒素治疗儿童
为每一个孩子制定具体计划,这样预期的结果就是非常容易理解。肉毒素不建议在2岁以下的儿童身上使用。肉毒素注射治疗的使用计量很小,每块肌肉会根据需要多点注射,使治疗的肌肉放松。年幼、焦虑或不合作的儿童,可给予镇静剂。
肉毒素注射治疗后物理治疗的重要性
肉毒素注射后物理治疗是非常重要的,只有介入综合、有效的康复治疗,才可以保证效果,使肉毒素的治疗效果延长并达到最大化。
家长在孩子每天的康复治疗中将扮演非常重要的角色。许多痉挛型脑瘫的孩子,肉毒素注射与物理治疗结合,可完全消除手术的需要。
注射治疗后根据孩子挛缩和畸形的程度,需要选择使用连续石膏固定或合适的支具,帮助牵伸肌肉,有助于维持对注射的有利影响和改善运动控制,特别是膝、踝关节的运动控制。步态训练也是康复训练中重要的治疗项目。
我们可以期待什么?
肉毒毒素不能创造奇迹,所以并不能完全治愈脑瘫。
肉毒毒素注射治疗是为康复治疗创造有效的条件,注射治疗的效果取决于痉挛程度、患儿的年龄、注射后物理治疗的方法和坚持时间。下
肢痉挛的儿童,从足尖行走转为足跟足尖行走一般为注射后2周,6周后步态可以改善至最大的效果,并可以有效地训练和提高孩子的平衡功能,使步行更容易。
肉毒毒素在痉挛的早期阶段使用最有效,有时,它还可以提供长期的、永久的效果。虽然许多孩子最终还会需要进行矫形手术,但肉毒毒素注射治疗,可以使手术推迟到孩子10岁或更大的年龄,接受的是简单的手术治疗,并使孩子终身只接受一次手术治疗。