广州市第十中学是一所百年老校，前身是私立兴华小学及中学、私立继昌中学。原址是盐务缉私统领旧衙门署、原日酒楼茶室总工会会所。 1906年，由中国人自办的基督教兴华教会自立浸信会教友们在现十中的所在区域内创立兴华小学。
1916年，因经费不足而停办，至次年再复办。
1919年，又因经费不足停办。
1921年，因东山培正中学（后改名私立培正中学）入学人数过多，而且培正校长和董事大多数都是兴华浸信会教友，所以就开办一所分校，称“私立东山培正分校”，校址在三府前福建会馆（今海珠南路三府前街一带）。
1922年，兴华中学迁校于木排头（今泰康路木排头街一带）。在一些基督教徒和热心办学人士的捐资基础上，再变卖部分旧校房地产，并以兴华教会的名义向银行贷款筹得办学款，校董叶芳圃等人购入位于素波巷东面的前清盐务缉私统领部衙门旧署（即今十中的学校篮球场、兴华楼所在地），改建为永久校址。
1923年秋，迁入素波巷新校舍。
1925和1926年，学校分别增设初中一、二年级。
1929年，“私立东山培正分校”改名为“私立兴华培正分校”，翻新了校舍、调整了教学用地，添置了教学仪器设备等。此时，全校共有15个班，学生已达520多人。
1931年9月，庆祝学校成立10周年的纪念堂落成（即今兴华楼所在地）。兴华向国民政府广东省教育厅呈交立案，教育厅以该校与培正中学有别不能称“分校”，所以改名为“私立兴华初级中学”。是年，学校改名为“私立兴华初级中学”。这年的秋天，学校购得素波巷西面的原日酒楼茶室总工会会所，改建为小学校舍。随着教育规模不断扩大，学校先后增设了高中年级，重新制定了校歌、校徽、校旗等，设置了26个班，学生人数逐渐增至1000多人，再改名为“私立兴华中学”。
1937年，中国抗日战争开始，兴华中学迁至广东开平市赤坎镇。
1938年，开平赤坎沦陷后迁校于香港九龙青山道以及深水埗。
1940年，汪兆铭伪国民政府成立，次年伪广东省教育厅在旧兴华中学校址成立“广东省省立第二中学”，校长是李国梁。抗战期间，省二中学生继承了积极参与反日宣传活动，爱国热情高涨，为十中校史留下光辉一笔。
1941年，太平洋战争爆发，香港沦陷，兴华中学被迫停办。
日本投降后，省立二中解散，校址归还予兴华中学，兴华中学在广州素波巷原址复办，翌年再由曾经是培正中学创办元老杨元勋任校长。
1949年10月中华人民共和国建政，由校董夏楚章（曾任培正同学会会长）担任校长一职。 1913年，由番禺县美洲华侨团体（继善堂、昌后堂），在水母湾（今十中的继昌楼、求真楼）开办“继昌学堂”，首任校长是陈钜同。
1918年，改名为“继昌中学”，设有高、初中班，再分设师资班、中医班等具有职业意义的班级，当时十分受人尊敬，而且学生们还做了抗日骨干。
1938年，广州沦陷停办。
1946年春，美洲、香港、广州继善堂、昌后堂理事联席会议，选出曾达观、苏择三、陈仲衡、陈湛銮、黎吉逵、黎本朴、黄迪、钟道炯等重组继昌学堂董事会。苏择三为主席，负责重建校舍复校事宜。由继善堂、昌后堂两团体拨款在原址重建校舍。
1947年春，复校上课，共有高初中六个班。
1948年，钟道炯为校长，莫激奋为总务主任兼教师。
1949年春，陈湛銮为校长，莫激奋为教导主任兼代校长。
1949年10月中华人民共和国建政后，中国人民解放军广州市军事管制委员会接管广州，市文教局接管学校。
1949年11月，整顿学校后，陈湛銮因出身成份问题文教局不同意他再任校长，校董会遵照市文教局批示改聘莫激奋为校长，谭瑞廉为副校长。 1953年10月由原来的私立兴华中学与私立继昌中学合并，改名为“广州市第十中学”，是建国以来第一批私立中学改制为公立中学的学校。
2003年，广州市第十中学与广州市第四十六中学合并，沿用“广州市第十中学”校名办学，原四十六中学校区为南校区。
2011年9月，停招高中，2013年，最后一届高三毕业，成为初级中学。
2013年8月，十中南校区（原四十六中校区）移交给广州市第三中学新开办的广州市越秀区明德实验学校。2014年下旬归还，十中南校区恢复。
