崇祯十二、十三年，山东、河南、河北等地连续发生旱灾、蝗灾，赤地千里，逃亡载道。王公和地主豪绅对农民的剥削更加沉重，明朝政府又于辽饷外先后加派剿饷和练饷。黄河南北的饥民不少已揭竿而起，其他各地也都蕴藏着一触即发的革命烈火。
十二年五月，张献忠在谷城再度起义。他联合驻军房县的罗汝才，西向四川，粉碎杨嗣昌四正六隅十面网的围剿计划。同年，李自成也由湖广房县、陕西商雒(今商县、商南)等地区直入河南，众至数万人。十二月，连破鲁山、郏县、宜阳三县，并进攻永宁(今河南洛宁)，队伍不断扩大，此后，起义军又连克偃师、灵宝(今河南灵宝北)、新安、宝丰，为攻占洛阳做好了准备。
十四年正月，农民军攻占洛阳，福王常洵被捉获。李自成杀之，宣布没收王府金银和粮食，赈济饥民。农民军攻占洛阳，使明朝朝野上下一片惊惶，极大地鼓舞了农民军的斗志。此后，农民军三次包围开封，在项城(今河南项城南)、南阳、襄城、朱仙镇(今河南开封西南)、汝宁(今河南汝南)等几次战役中，先后战败傅宗龙、汪乔年、丁启浚、左良玉等统率的明军，占领河南绝大部分地区，并连下湖北承天(今钟祥)及荆、襄各州县。
十六年，李自成被推举为顺天倡义大元帅，改襄阳为襄京，称新顺王，设官职，整顿军事组织，正式建立农民革命政权。十月，农民军从襄阳向豫西进军，在河南汝州(今临汝)歼灭了以剽悍著称的孙传庭的部队，击毙孙传庭。乘胜破潼关，直入西安，此后迅速占领全陕，并以偏师攻入庆阳、兰州、西宁和宁夏。
崇祯十七年正月，李自成在西安建号大顺，改元永昌。二月，农民军以摧枯拉朽之势，经河南入山西，从太原分兵两路，直捣北京。沿途农民扶老携幼，欢迎起义军。三月十六日，李自成率农民军从柳沟(今北京延庆居庸关东)入昌平，焚烧定陵享殿，居庸关守将唐通投降。次日，农民军击溃明朝三大营的军队。十八日，李自成驻沙河，农民军进占外城。十九日晨，明思宗朱由检走投无路，缢死于煤山(今北京景山)，农民军主力入内城，明朝的封建统治被推翻。