图-154服役以来一共有63部因意外而损失。 在这63部失事的图-154中，有6部是因为恐怖袭击或被军队击落所引致。当中亦有一些明显是由于在恶劣的跑道下升降，包括一次与意外留在跑道上的除雪车碰撞。而其他则是直接基于低劣的航空交通管制，例如于2002年7月1日，因为瑞士航空管制中心有人疏忽，导致巴什克利安航空2937号班机与DHL611号班机（波音757货机）在德国巴登-符腾堡邦乌伯林根上空相撞。 1994年6月6日，中国西北航空2303号班机，在西安起飞后不久因自动导航系统故障，飞机经猛烈摇晃后随即解体，残骸坠落在距离咸阳国际机场东南方约18英里的农地上，导致机上146名乘客及14名机组人员全部罹难，成为中国境内最多人死亡的空难。 2006年8月22日，普尔科沃航空612号班机（图-154型客机）从黑海港口阿纳帕飞往圣彼得堡途中，于乌克兰东部近俄罗斯边境附近堕毁。机上160名乘客及10名机组成员全部遇难。 2009年7月15日，里海航空公司RV7908号班机（图-154M型客机）载有153名乘客和15名机组员从伊朗首都德黑兰伊玛目霍梅尼国际机场飞往亚美尼亚首都埃里温，于起飞16分钟坠毁于伊朗西北方省份加兹温省，机上人员无一幸免。 2010年1月24日，伊朗塔班航空6437号班机（图-154型客机），24日从伊朗西南部阿巴丹飞往东北部的马什哈德，在浓雾中降落时机尾撞击地面断裂起火，机上170名乘客和机组员迅速逃生，46人受到轻伤，所幸无人丧生。 2010年4月10日，一架波兰空军图-154客机在俄罗斯联邦斯摩棱斯克机场试图降落时坠毁，包括波兰总统莱赫·卡钦斯基夫妇及波兰国家银行行长斯拉沃米尔·斯克希佩克在内的97人罹难，目前没有生还者报告。卡钦斯基一行原定于10日出席在斯摩棱斯克州举行的卡廷惨案70周年纪念活动。
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