首先，从客观上来说，水泊梁山盘踞山东，具有主场优势，且能发挥地形之利，对来犯之敌予以打击，所以征方腊以前的战役，对梁山好汉来说，根本不算什么困难，自然能无往不利。而征方腊时，梁山好汉转战南方，失去了主场优势。加之江南地区，天气潮湿，很容易患瘟疫或其他地域性疾病。我们看到，在阵亡的梁山好汉中，很多都是患病而忘，如杨志、张横、穆弘等人。可见，深入敌后转战，失去主场优势，再加水土不服，这对梁山好汉的作战是极其不利的。
其次，梁山好汉中某几位重要人物缺席了征方腊之战，没有给予梁山好汉及时的援助。最可惜的是，医术高明的安道全被宋徽宗留在了京师，没有随军出征。很多原本可以被治好的重伤人员，都因为没有安道全的及时医治而白白送名，徐宁被毒箭射中，如果由安道全医治，必定不会送命；还有患瘟疫的张横、穆弘等人，也并非无药可医，但都因为失去安道全的医治而身亡，十分遗憾。
梁山好汉中擅长法术的公孙胜，在征方腊时也离开了一段时间，使梁山失去了法术上的优势，这也让梁山在与方腊阵营比拼法术时，落于下风。王英、扈三娘夫妇就死于郑彪的法术，武松也是被法师包道乙斩去右臂。很显然，如果安道全、公孙胜随军出征方腊，那么梁山好汉的损失绝不会这么惨重。
分析了客观原因，我们再来看看主观原因。
江南方腊不同于祝家庄、曾头市那样的地方武装，也不同于不团结的朝廷兵马，而是一个各方面都比较强大的政权。其一，江南经济发达，给方腊军队提供了强有力的后勤保障支持；其二，方腊帐下人才济济，四大元帅个个都是武艺高强之人；还有四大水军总管、六军指挥使、八骠骑、江南十二神都是难得的人才，是方腊军中的骨干力量，给予了方腊强有力的军事支持；最后，方腊本身具有卓越的领导才能，他积极传教，利用宗教思想凝固兵心、民心，使军民紧紧地团结在一起。一旦发生战争，方腊的军队必定死战到底，誓死不降。
所以我们看到，在平田虎、灭王庆的时候，田虎和王庆帐下，都有投降梁山的将领。而方腊麾下，只有断头将军，没有投降将军。四大元帅之一的石宝，兵败被围，不愿做俘虏，果断自刎而死，其壮烈可与霸王项羽媲美。不难看出，这些将领都十分忠心于方腊，不惜付出生命的代价。这样的军队，非常具有战斗力，也难怪梁山人马损失惨重。
此外，梁山一百单八将表面上是亲如一家的兄弟，其实内部并不团结。梁山上不就分了多个派系吗？什么宋江派系、登州派系、二龙山派系、卢俊义派系、降将派系等，这些派系之间存在着诸多不和谐的因素，只是作者施耐庵没有拿到台面上来讲，但我们是能推测出来的。派系的存在，只能说明一个问题，即梁山没有我们想象中那么团结。再加之前取得了很多大大小小的胜利，部分梁山好汉难免骄傲自大，所以在征方腊的过程中，就出现了不少决策上的失误。
宋江和卢俊义分兵攻打方腊，就是一项不正确的战略决策，使梁山人马一分为二，各自为战，不利于战争的进展。卢俊义率兵攻打昱岭关，因为贸然进兵而大败而归，石秀、史进、陈达、杨春等七位好汉丧命昱岭关下。而在以往的战役中，梁山好汉都是一同进兵，战斗力十分凝聚，故而节节取胜。所以，团结和决策，是影响战争胜败的关键因素。
这个问题，你不跳出剧情外面来，是永远得不到正确答案的。你说没有主场之利？之前梁山从来没出击过吗？打祝家庄曾头市的时候有主场之利吗？说方腊强大，辽国不强？曾头市不强？说不适应南方地形和天气，晋灭吴，隋灭陈，蒙古灭南宋的时候，受过这种影响吗？说穿了，这些根本就不是问题！根本原因是施耐庵要让小说收尾，所以不得不这么写！分析其他的，全都没用。