如何选择溶栓药物和用药方案

Question

如题所述

Answer 1

1 溶栓药物的分类急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）的溶栓治疗药物可据其上市的先后和药物的特点分为三代。1.1 第一代溶栓药物（非特异性纤溶酶原激活剂） 不具有纤维蛋白特异性，可导致系统性纤维蛋白（原）降解，易出现出血并发症，血管开通率偏低。主要产品包括尿激酶（UK）和链激酶（SK）。UK 无抗原性和过敏反应。SK 有一定抗原性，健康人群中多数可检测出SK 抗体，临床应用时需要有一个负荷剂量来中和体内抗体，余药才能发挥作用，剂量较难掌握，有时可引起过敏反应。1.2 第二代溶栓药物（ 特异性纤溶酶原激活剂） 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）：目前临床上应用的阿替普酶（rt-PA）是用基因工程技术制备的重组t-PA.对纤维蛋白具有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块中的纤溶酶原，使阿替普酶具有较强的局部溶栓作用。阿替普酶无抗原性，但由于半衰期短，需要持续静脉给药。乙酰化纤溶酶原- 链激酶激活剂复合物（APSAC）：是人工制备的乙酰化纤溶酶原和链激酶的复合物，虽然链激酶没有纤维蛋白特异性，但复合物中的纤溶酶原能够选择性地与纤维蛋白结合，因此APSAC 可发挥局部溶栓作用而不产生全身纤溶亢进，临床出血较少。单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（scu-PA）：亦称前尿激酶，与纤溶酶原具有很强的亲和力，而纤溶酶原对纤维蛋白具有高度亲和力，scu-PA通过纤溶酶原间接获得纤维蛋白特异性，scu-PA无抗原性，无过敏反应。1.3 第三代溶栓药物（阿替普酶突变体） 替奈普酶（TNK-tPA）：是t-PA 的突变体，血浆清除呈双相性，起初半衰期为20 ～ 24 min，终末半衰期为90 ～ 130 min，临床上可单次静脉推注给药。TNK-tPA 对纤维蛋白特异性较t-PA 强，对血凝块有较强的亲和力， 拮抗纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）的能力也较tPA 强。瑞替普酶（reteplase，r-PA）：也是t-PA 的突变体，通过重组DNA 技术获得，结构改变的瑞替普酶继续保留了较强的纤维蛋白选择性溶栓作用，同时与肝脏上清除受体结合力降低，血浆半衰期显著延长（约11 ～ 16 min），可通过静脉推注直接给药，使用更方便。t-PA 与血栓结合较紧密，而瑞替普酶与血栓结合相对松散，该特点明显提高了瑞替普酶对血凝块的穿透力，增强了其溶栓能力。瑞替普酶是目前国内上市的唯一第三代溶栓药物。2 溶栓药物的选择和用药方案目前国内上市的溶栓药物有尿激酶、链激酶、阿替普酶和瑞替普酶。国产尿激酶型纤溶酶原激活剂正在进行临床试验。2.1 尿激酶 尽管价格较低，但其再通率（尤为TIMI 3 级血流率）均明显低于阿替普酶和瑞替普酶，且出血并发症发生率较高，在美国已于2005 年退市，国内仍在应用。用药方案：尿激酶150 万单位（每千克体重2.2 万单位）溶于100 ml 注射用水，30 ～ 60 min 内静脉滴入。溶栓开始后12 h，皮下注射普通肝素7500 IU 或低分子量肝素，之后每12h 皮下注射一次，共3 ～ 5 天。2.2 链激酶 由于再通率不高于尿激酶，并可能引起过敏反应，且价格较高，临床应用较少。用药方案：150 万单位，30 ～ 60 min 静脉滴注。2.3 阿替普酶 在国内第二代溶栓药物中临床最常用、循证医学证据最多，其90 min 再通率和出血并发症及死亡率与第三代溶栓药无明显差异，是目前临床应用经验较多，疗效较满意的溶栓药。用药方案：应根据体重调整用量，以进一步减少出血并发症。（1）90 min 加速给药法：为最常用的标准方法。对于发病后6 h 内的患者，先予15 mg静脉推注，其后30 min 内静脉滴注50 mg，剩余35 mg 在60 min 内静脉滴注， 最大剂量达100 mg.体重在65 kg 以下的患者，给药总剂量应按体重调整，15 mg 静脉推注，然后按0.75 mg/kg 体重在30 min 内静脉滴注（最大剂量50 mg），剩余的按0.5 mg/kg 体重在60 min 内静脉滴注（最大剂量35 mg）。（2）3 h 给药法：对于发病后6 ～ 12 h 内接受治疗的患者，先予10 mg 静脉推注，其后1 h内静脉滴注50 mg，剩余的按10 mg/30 min 速度静脉滴注，3 h 内用完，最大剂量达100 mg.体重在65 kg 以下患者，给药总剂量不应超过1.5 mg/kg 体重。（3）50 mg 给药法：TUCC 研究为直接对照的小样本研究，比较了阿替普酶90 min 内50 mg 给药方法（8 mg 静脉推注，随后42 mg 90 min 内静脉滴注）与尿激酶（150 万单位）30 min 给药的效果。结果显示，阿替普酶组的再通率明显较高，但其TIMI 3 级血流率仅有48%，逊于100 mg 研究中的TIMI 3 级血流率。目前尚无阿替普酶50 mg 与100 mg 直接比较的前瞻性随机对照研究。根据我们的经验，在发病时间较短（最好3 h 以内）并且体重较轻（60 ～65 kg 以下）的患者中，50 mg 给药法也可获得满意的疗效。2.4 瑞替普酶 国际上及国内均有瑞替普酶与阿替普酶（加速给药法）的临床对照研究，结果显示，两者90 min 再通率及安全性总体相当。但瑞替普酶组60 min 的再通率为50.9%，优于阿替普酶组的39.3%（P ＜ 0.05）。溶栓后35 天的随访期间，瑞替普酶组死亡率和脑出血发生率均较阿替普酶组略高，但无统计学差异。并且由于瑞替普酶应用相对方便，故更适合于院前溶栓。用药方案：瑞替普酶10 MU 溶于5 ～ 10 ml 注射用水，静脉推注时间大于2 min，30 min后重复上述剂量。3 辅助药物治疗3.1 抗血小板药物（1）阿司匹林：所有STEMI 患者，只要没有禁忌证，立即嚼服阿司匹林300 mg，此后应当长期服用阿司匹林，75 ～ 160 mg/d.（2）氯吡格雷：首剂300 mg 负荷量，此后75 mg/d，治疗1 年。（3）血小板糖蛋白 Ⅱ b/ Ⅲ a 抑制剂（GPI）：临床研究显示，GPI 与溶栓联合没有降低病死率。尤其对75 岁以上的患者，因为出血风险明显增加，不建议药物溶栓与GPI 联合。3.2 抗凝治疗（1）普通肝素：阿替普酶、瑞替普酶均为肝素依赖型溶栓药物，溶栓前给予冲击量60 U/kg（最大量 4000 U），溶栓后给予每小时12 U/kg（最大量1000 U/h），将活化部分凝血活酶时间（APTT）调整至50 ～ 70 s，持续48 h。（2）低分子量肝素：与普通肝素比较，低分子量肝素用药方便，无需监测。ExTRACTTIMI 25 研究为低分子量肝素与多种溶栓药物（链激酶、阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶）联合应用提供了证据。例如，依诺肝素首先给予负荷剂量30 mg 静脉注射，随后1 mg/kg 皮下注射，每天两次；年龄＞ 75 岁或肾功能不全的患者，不给负荷剂量，依诺肝素减少剂量至0.75 mg/kg，每天两次。严重肾功能不全（肌酐清除率小于30 ml/min）的患者，减量至1.0 mg/kg，每天1 次，或改用静脉普通肝素。

Answer 2

戒烟，因吸烟能使血液粘滞度改变，血液变粘稠，易淤积。

Answer 3

溶栓剂分类、选择及评价——首选特异性纤溶酶原激活剂　STEMI 多为完全堵塞冠状动脉的红血栓所致，而红血栓的主要成分之一是纤维蛋白，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原（纤溶酶原）变成纤维蛋白溶解酶（纤溶酶），进而能够降解纤维蛋白（原），促进血栓的裂解并达到开通冠状动脉血管、恢复心肌灌注的目的。按对纤溶酶激活的方式分类，可以分为非特异性纤溶酶原激活剂[ 尿激酶（urokinase，UK）、链激酶（streptok inase，SK）] 及特异性纤溶酶原激活剂[ 阿替普酶（recom binant tissue plasminogen activator，rt-PA）、尿激酶原（Pro-urokinase，Pro-UK）、瑞替普酶（reteplase，r-PA）、替奈普酶（tenecteplase，TNK-tPA）]。特异性纤溶酶原激活剂可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，其溶栓治疗的血管再通率高，对全身性纤溶活性影响较小，且出血风险低，因此溶栓效果优于非特异性纤溶酶原激活剂。STEMI 静脉溶栓治疗系一次性、关键性、机会性的时间窗治疗，故应首选特异性纤溶酶原激活剂，仅在无上述特异性纤溶酶原激活剂时应用非特异性纤溶酶原激活剂。应再次强调，溶栓必须在有效的抗凝抗栓基础上进行，确诊STEMI 后应即刻肝素治疗：静脉注射普通肝素5000 U（60 ～ 80 U/kg），继以12 U/（kg•h）静脉滴注，溶栓及溶栓后应监测APTT 或ACT 至对照值的1.5 ～ 2.0 倍（APTT 为50 ～ 70 秒），通常需维持48 小时。常用溶栓剂的剂量和用法如下。
不同溶栓药物的比较
溶栓药物 常规剂量 纤维蛋白特异性 抗原性及过敏反应 纤维蛋白原消耗 90 分钟再通率（%） TIMI 3 级血流（%）
阿替普酶 90分钟内不超过100mg 是 无 轻度 79 54
尿激酶原 50mg（30分钟） 是 无 极少 85 60
瑞替普酶 10mU×2，每次＞2 分钟 是 无 中度 83 60
替奈普酶 30～50mg 是 无 极少 82 60
尿激酶 150万单位（30分钟） 否 无 明显 53 28
----《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南》

溶栓治疗是再灌注治疗的一种重要的方式，《规范化胸痛中心建设与认证》建议优先选择特异性的纤溶酶原激活剂，例如替奈普酶（铭复乐，rhTNK-tPA）。
《规范化胸痛中心建设与认证》：“替奈普酶：国外使用替奈普酶溶栓的剂量偏大，目前国内主要使用国产制剂（重组人组织 TNK 组织型纤溶酶原激活剂，rhTNK-tPA）推荐剂量为16mg 溶于3ml 注射用水中，5~10秒内静脉推注。替奈普酶是目前使用最方便、再通率最高的溶栓药物，特别适合基层医院及院前溶栓。”

Answer 4

纳豆作为21世纪超级营养品，功效作用不仅是溶栓

纳豆是由黄豆经过纳豆芽孢杆菌发酵而成的一种微生态、健康食品，含有纳豆激酶、纳豆菌等几十种营养成分。

长期食用纳豆是日本人的长寿秘密！
新鲜的纳豆是日本人的长寿食品，日本人超低的心脑血管疾病发病率也与日本人长期食用纳豆有关。
国内以上海诺金科为代表的企业及各大学科研机构亦对纳豆有大量的研究，也助推了纳豆健康文化在国内的应用，其中上海诺金科更是有2项纳豆科研成果被认定为上海市高新技术成果，为国内纳豆行业的领军企业。

纳豆不仅仅具有溶血栓作用，其实还有很多益于人体健康的功效作用！
《山东食品发酵》2013等1期载文《纳豆及纳豆激酶的研究进展》纳豆具有很高的营养价值，含有蛋白酶、多种维生素、y-谷氨酰基转肽酶、Y-多聚谷氨酸等多种物质，同时也含有较高的活性物质，如纳豆激酶、纳豆菌、异黄酮、大豆磷脂、糖化酶、超氧化物歧化酶(SOD)、皂甙素、维生素K2等。纳豆中含有18种氨基酸，其中有8种是人体必需的氨基酸。
《纳豆及纳豆激酶的研究进展》还详述了纳豆的生理功能：
纳豆中含有的纳豆激酶是唯一可以通过口服溶解血栓的功效因子
1987年须见洋行等首先发现纳豆激酶(nattokinase，NK)，随之将提取出的纳豆激酶应用于狗的血栓作用，证明是一种有纤溶活性的酶制剂，所以定名为纳豆激酶。NK是一种丝氨酸蛋白酶，能显著溶解体内外血栓，明显缩短优球蛋白的溶解时间(ELT)，并能刺激静脉内皮细胞产生纤溶酶原激活剂(t-PA)，从而更有效地发挥溶栓效果。
抗肿瘤
纳豆中含有染料木素和染料木甙，类似枯草溶血素的脂肽，还含有丰富的植物雌激素和一种infrabin的类黄酮色素形成成分，这些物质有强烈的裂解功能，抑制肿瘤细胞的增殖。 纳豆中的植物雌激素和类黄酮色素形成成分可以预防和治疗前列腺癌。纳豆菌自身也可以有效破坏或杀死癌细胞，还可以刺激免疫系统诱发干扰素产生达到抗癌的目的 。
降血压
纳豆周围的黏性物质 中有血管紧张肽转化酶抑制剂，1977年预防高血压帝国女子大学营养学教授林右市的研究小组在 20年前就进行了纳豆预防高血压的实验，他们使有遗传性高血压老 鼠摄人纳豆，与摄人等量大豆的老鼠作为对照。其结果是，食用大豆的鼠血压逐渐升高，4个月内平均波动达到0.033Mpa：而食用纳豆的鼠血压4个月内波动最高值达到0.027MPa。
防止骨质疏松
纳豆含有丰富的维生素，包括维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E以及维生素K。 在纳豆中维生素K分为维生素K 1和维生素K 2两种，其中维生素K1包含在纳豆本身，不溶于水；而维生素K2存在于纳豆外面的黏性物质中，溶于水。纳豆周围含有许多的黏性物质，其主要成分是Y-PGA，它可在维生素K的参与下与Ca离子偶合，提高人体对钙的吸收。
调整肠功能
食用纳豆后，纳豆菌在肠中发芽增殖，作为营养物质能在肠内生活几周，分泌各种酶和维生素类物质可以与寡糖偶合，从而促进双歧杆菌增殖，对肠道菌群的微生态平衡起重要调节作用，保证肠功能的正常 。
其他功能
因纳豆含有丰富的亚油酸、亚麻酸、植物雌激素 、异黄酮、卵磷脂等还具有美容护肤、健脑、提高记忆力、减肥等保健功能。纳豆菌产生的吡啶二羟酸结合金属的能力很强，能够清除体内的放射性元素，常吃纳豆可减少患白血病的几率。

综上，纳豆是一种神奇的食品，现代工业技术赋予了纳豆更好的功效富集的可能，也为人们的健康提供了更多更好的选择。
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