该书编成后，即珍藏在南京的文渊阁，永乐迁都后，又移至北京，深藏在故宫内的文楼(即文昭阁)里，很少利用，据《明实录》载，直到弘治时，孝宗朱祐樘才查阅，并曾命人将中所搜辑的药物、禁方抄出给御医药房，而且亲自书写书中的一些金匮秘方赐给太医院应用。明世宗朱厚熜入继皇位后，为在大礼议中取胜，曾多次翻阅古礼义之书，以作为自己“继统”的依据；其后世宗崇信斋醮，每有疑隙，均按韵索览。嘉靖三十六年(1557)四月，皇宫大火，三殿和文、武两楼等主要建筑物全部焚毁，《永乐大典》由于朱厚熜的宝爱，特别督促抢救才幸免于灾。四十一年八月，朱厚熜命文渊阁臣徐阶、礼部侍郎高拱等召集儒臣照原本誊写副本一部，隆庆元年(1567)完成。从此《永乐大典》才具有正副两部，分别珍藏在文渊阁和皇史宬两处。
崇祯二年(1629)五月，因为初一日的日蚀时刻不验，侍郎徐光启奏准选刻《永乐大典》中日蚀一类。这是该书在明代惟一的刊刻记载。明末文渊阁被焚，《永乐大典》正本可能在这时毁于大火。清雍正时，副本由皇史宬移藏于翰林院，翰林学士得以借阅。乾隆元年(1736)，该年进士全祖望被分至庶常馆进习，他从中抄出《宋元图经》等海内孤本若干种，并撰《钞永乐大典记》以纪述其事。乾隆三十八年，清政府纂修《四库全书》时，《永乐大典》已散佚两千余卷，但仍然从中辑出佚书五百余种。此后该书又陆续散佚，咸丰十年(1860)英法联军和光绪二十六年(1900)八国联军入侵北京，《永乐大典》遭浩劫，部分被烧毁，部分被抢走，余者寥寥无几。
中华人民共和国成立后，对该书加以多方搜集整理。到1959年为止已收集到《永乐大典》原本两百一十五册，加上复制副本等，共得七百三十卷。1960年由中华书局影印出版，共装订成两百二十册，书前有郭沫若序。1977年台北世界书局又加印行。后又在国内外征集到六十三卷。1986年中华书局将已征集到的现存的《永乐大典》近八百卷，缩印精装出版。