明成祖朱棣在西南地区设立贵州承宣布政使司主要是因为贵州的地理位置太过于重要。贵州省与重庆、四川、湖南、广西、云南相邻，自古以来就是中原、两湖地区通往西南的重要通道之一。
如果控制了贵州地区，就能极大地缩短军队补给线，那么中原王朝对西南各省的掌控就能更加得心应手。然而贵州多山水的地理环境和民族多元化等特点，在先天条件上决定了中原王朝想对此地进行管理和掌控绝非易事。
当地少数民族与中原王朝相距太过于遥远，经济文化交流不畅，所以受中原文化的影响很小。此外，由于地势多变、民族情况复杂，导致治理成本颇高，所以虽然在名义上都受官府管辖，但大多还是由当地势力较大的土司部族管理。
各族势力之间经常因为各种利益发生争斗，自然威胁到了贵州乃至整个西南地区的稳定。明朝初年，明太祖朱元璋派遣大将傅友德、蓝玉等征讨盘踞在云南地区的元朝残部，于是贵州作为战略支撑点的重要地位逐渐显现出来。
公元1371年，贵州各土司意识到明军实力强大，于是纷纷请求内附归顺。朱元璋按照元时旧例设置宣慰司，并设置贵州卫屯兵戍守。后来平定云南后，为了加强对贵州地区的治理，明朝又在原有卫所的基础上加设多个卫所，仅在洪武年间，贵州地区的卫所就多达24个。
在永乐年间，思州和思南宣慰使为了争夺矿产资源发生冲突，明成祖朱棣派朝中大臣前往调查，结果思州宣慰使田琛却与大臣返京向朱棣诉苦，扬言思南原本就属于思州。明成祖严厉呵斥，但田琛却并没有把斥责放在心上，回到思州后继续与思南宣慰使田宗鼎争斗，最后两人皆被处死。
公元1413年，明成祖朱棣深决定废除两田氏土司，在贵州宣慰司城（贵阳）设立贵州承宣布政使司，后来随着贵州三司机构的逐步完整，一个新的行省诞生了，这也预示着中央王朝对西南地区的掌控力度进一步加强，有力地维护了西南地区的稳定与和平。
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